AECOPD如何合理使用抗生素PPT参考幻灯片.ppt

1、AECOPD如何合理使用抗生素,三门医院呼吸科叶军辉,1,病例,患者，徐某，男，66岁，已婚，农民，汉族，因“反复咳嗽咳痰伴气促10余年，再发3天入院，无畏寒发热，无胸痛心悸，无下肢浮肿，无大汗淋漓。 T：36.5，P：100次/分，R：19次/分，BP：150/100mmHg。颈静脉无怒张，桶状胸，两侧呼吸运动对称，触觉语颤减弱，两肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，叩诊过清音。心律齐，未闻及病理性杂音。双下肢无水肿，双手未见杵状指，巴宾斯基征阴性。,2,血常规+超敏CRP：WBC：7.3109/L，HB：143g/L，RBC：4.131012/L，N：77.3%，C反应蛋白：1.4mg/L 血气

2、分析：PH值：7.44，二氧化碳分压：36mmHg，动脉氧分压：92mmHg。,3,胸部CT,4,诊疗方案：要不要抗感染治疗？,5,概述,慢性阻塞性肺疾病(COPD)流调结果显示,我国40岁以上人群COPD患病率为8.2%, 而反复出现的COPD急性发作(AECOPD)对肺功能损害严重。 正确认识AECOPD,尽量减少急性发作次数,延长急性发作的间隔时间,对于COPD发病率高的我国来说具有重要意义,6,19.30% (1.4M),肿瘤,19.10% (1.4M),脑血管疾病,17.60% (1.28M),COPD,15.0% (1.0M),心血管疾病,1.2% (90,000),糖尿病,0%,

3、2%,4%,6%,8%,10%,12%,14%,16%,18%,20%,死因% (2005年),COPD是我国第三大致死性疾病,MOH Disease Control Department and NCDC. Report on Chronic Disease in China. 2006. Kong Lingzhi. 2005 Report in NCDC Annual Conference.,7,男性,女性,总数,发病率(%),*,城市,农村,总数,*男性/女性：P0.01,#,#城市/农村：P0.01,我国COPD发病率较高,我国COPD总体发病率为8.2%，且农村发病率高于城市1,Na

4、nshan Zhong et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760,8,GOLDCOPD治疗的目标 阻止疾病的进展； 缓解症状； 改善运动的耐受性； 改善健康状况； 防止并治疗并发症； 阻止并治疗急性加重； 降低死亡率。,9,一、AECOPD的定义和原因,GOLD2011版指南把慢性阻塞性肺疾病（COPD）定义为:是一种常见的可以预防和可以治疗的常见病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致的慢性炎症的增加。COPD的急性加重和合并症影响患者个体的疾病的严重程度。,10,GOLD2011：

5、COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。,GOLD2006： COPD是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。,一、AECOPD的定义和原因,11,GOLD2011版指南把AECOPD定义为:以呼吸道症状加重为特征的临床事件,其症状变化程度超过日常变异范围,并导

6、致药物治疗方案改变。,12,长期以来,Anthonisen等提出的以气急加重、痰量增加和脓性痰3项主要参数一直被人们所认可,并将AECOPD分3型。 I型:3项参数全部具备。 II型:3项参数中具备2项。 III型:仅有1项, 或同时具备下列5 项之一者近5d内有上呼吸道感染史;非细菌性感染所致发热;哮鸣音增加;咳嗽加重;呼吸频率或心率增加超过基础值20% 但是关于呼吸道症状的严重程度、以及症状持续时间和肺功能的恢复时间等均缺乏统一的共识。,13,AECOPD的原因通常包括: (1)呼吸道感染:最常见,包括细菌或病毒等; (2)空气污染; (3)合并肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、气胸和胸腔积液

7、等; (4)约1/3病因不明,表现为急性加重的易感性,每年急性发作2次,称之为“频繁急性发作者”,这也许是COPD的一种亚型。 另外,稳定期治疗的中断也是急性加重,14,80%感染因素所致 细菌感染40- 60% 病毒感染30% 非典型病原体5-10%,20%非感染因素所致 环境因素 服药依从性差,80%,20%,感染极易导致COPD患者急性加重,15,二、AECOPD的诊断,病情比较:与既往病史，症状，体格检查，肺功能，动脉血气等指标进行比较。这些指标的急性改变较其绝对值更重要。 当患者出现运动耐力下降，发热和（或）胸部影像异常时可能是加重的征兆。 痰量增加及出现脓性痰常提示细菌感染。 神志

8、变化, 辅助呼吸参与呼吸运动、发绀、外周水肿、血压不稳定是病情严重的表现。,16,肺功能测定：PEF70mmHG,pH7.30,提示致命发作，需密切监护和紧急处理。 X线有助于加重与其它具有相同症状的疾病鉴别,17,三、AECOPD严重程度分层,AECOPD频繁发作的危害 严重损害肺功能 气道炎症加重 气道定植菌增加 增加临床治疗的失败率 对患者的影响,18,注:绿脓杆菌感染的危险因素包括:反复住院、经常服用抗生素、上次AECOPD痰培养分离出绿脓杆菌或者稳定期有绿脓杆菌定植者,19,四、AECOPD与细菌感染,长期以来,对于细菌感染在AECOPD的作用一直存在争议,AECOPD期抗生素的使用

9、是否合理更是争论的焦点。,20,Hirschmann提出至少应在下列标准中得到若干证据, 才能说明细菌在AECOPD 中的作用: (1)这种细菌应在急性加重期较缓解期具有更高分离率(流行优势) ; (2)慢性定植患者应在急性恶化期具有更高的细菌浓度; (3)血清学试验应显示在急性加重期出现免疫学反应; (4)疫苗预防应可以减少其发作频率;(5)支气管活检病理组织上应显示相应病原菌的侵袭和符合该种细菌感染引发的炎症反应; (6)含安慰剂的对照试验应显示抗菌治疗能缩短急性加重的病程和减轻严重程度; (7)抗菌治疗的症状改善应与细菌清除相符, 临床治疗的成功应与所使用药物的抗菌活性相关, 亦即所分离

10、细菌应对所采用的抗菌药物敏感。,21,按这些标准衡量, 目前有用的研究资料均不能确切的证明细菌感染在AECOPD中的致病作用。急性加重即使严重到需要住院的患者,采用非常严格的采样技术, 其细菌分离率仅有50%左右。而且有前瞻性,纵向队列研究显示急性加重期细菌浓度没有增加或仅有轻度增加。关于血清学试验目前尚缺少标准化的测试方法。,22,有几篇报道并未揭示在急性加重期有抗体滴度的改变。非对照的小样本的肺炎链球菌疫苗预防研究未能证明其对COPD的有益作用; 流感嗜血杆菌疫苗的试验结果是混乱的, 尽管提示此种疫苗有某些有益作用, 但未能显示其对该菌特异性免疫反应的改善。组织学和痰细胞学研究没有显示作为

11、细菌感染特征的中性粒细胞增加, 相反大多见到的是嗜酸性粒细胞增加。支持抗菌治疗有益的研究报道中多数也仅有40%急性加重患者显示有效。而关于抗菌治疗文献的Meta分析表明, 至少在轻度AECOPD 患者抗菌治疗没有任何裨益。,23,尽管有以上种种不支持因素,我们始终不能摆脱细菌感染在AECOPD中的“阴影”。 目前关于细菌感染在AECOPD的作用存在着两个学说:细菌阈值假说和新型菌株假说。,24,细菌阈值假说,正常健康人群,下呼吸道几乎无细菌生长。而多种方法(包括诱导痰、支气管肺泡灌洗液(BALF)、支气管镜防污染毛刷(PSB)等)均显示,25%-50%的稳定期COPD患者,下呼吸道存在细菌定植

12、,且肺功能越差,定植率越高。2002年Miravitlles最早提出在COPD 稳定期患者气道内存在低浓度的细菌寄居,在机体免疫功能作用下,这些细菌与机体保持平衡状态,而在各种外因或机体发生变化后,这种平衡被打破,一旦菌量骤增超过某个阈值,就会出现气道炎症反应,产生临床症状,导致AECOPD。多项研究证实,与稳定期相比,AECOPD期间,气道细菌负荷量增加。,25,复发时间,修正因子,细菌负荷量 (CFU/ml),时间(天),临床阈值,AB1,AB2,AB3,急性加重期,AB,治愈,治愈,治愈,停用 AB,*AB:抗菌药物治疗,当细菌负荷到一定程度后，患者将表现出急性加重症状,“细菌负荷” 是

13、COPD发展为AECOPD的理论基础,Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s.,26,COPD发病率高，且与社会老龄化相关 感染极易导致COPD患者急性加重 细菌负荷是导致COPD发展为AECOPD的基础理论,- 我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版),抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降低到最低水平，以延长COPD急性加重的间隔时间,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,27,* 清除细菌，有效降低细菌负荷，预防下一次的发作1 生物被膜形成在AECOPD中具有关键作用，该物质能阻止细菌暴露于抗菌药物

14、，最终使细菌免于被清除2 机体免疫力提高能相对的提高临床阈值，机体免疫力提高能相对的提高临床阈值,1 Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s. 2 Olaf Burkhardt,et al. Anti Infect Ther. 2009；7(6), 645668 .,影响细菌负荷的因素,修正因子,细菌负荷量 (CFU/ml),时间(天),临床阈值,急性加重期,抗菌药物,治愈,停用 抗菌药物,AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程，出现急性加重症状必然在气道内有最低的细菌负荷1,如何减低 细菌负荷,28,影响

15、COPD急性发作细菌阈值水平的因素,内在因素 外在因素肺功能受损 细菌种类重度吸烟 干燥低温环境气道高反应性 空气污染气道黏液高分泌 稳定期和急性发作期处理不当防御机制受损 高龄 合并疾病,29,细菌负荷阈值理论的临床意义：,AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程，出现急性加重症状必然在气道内有最低细菌负荷，1个或多个修正因素将使不同病人出现急性加重，所需要的细菌浓度不同。当修正因素很多时，急性加重所需要的细菌很低，甚至为0(粘液性或非感染性急性加重)；相反，很少或没有修正因素，则需要高浓度的细菌负荷。,30,五、AECOPD的抗生素治疗策略,AECOPD不是CAP COPD治疗的重点是预防

16、再发，而不仅仅是治疗急性期症状。鉴于细菌感染在AECOPD的重要作用，抗菌治疗已成为治疗AECOPD的重要措施。 AECOPD抗菌治疗新策略应该符合GOLD总体治疗原则：早期诊断，并给予正确的抗菌药物治疗，延缓疾病进展，降低死亡率；抗菌治疗不仅要注重近期疗效，更要考虑远期效果。,31,AECOPD抗菌治疗5R原则,1. Right patient 有用药指征方可用药 2. Right time 选用合适的抗菌药物 3. Right antibiotic 选择合适的时间，即早期治疗和适当的疗程 4. Right dose 正确的剂量 5. Right route 20 (Suppl 36) :

17、9s19s. 2 汪复等。中国感染与化疗杂志. 2007;7:230-232,35,AECOPD常见病原体,注:绿脓杆菌感染的危险因素包括:反复住院、经常服用抗生素、上次AECOPD痰培养分离出绿脓杆菌或者稳定期有绿脓杆菌定植者,36,AECOPD时的微生物学检测,重度急性加重的COPD患者（C组）可能为难治性病原菌感染（绿脓假单胞菌）或对抗生素耐药（曾使用抗生素或口服激素治疗，病程较长，每年急性加重超过4次，FEV130%）。推荐进行痰培养或气管内吸取分泌物（机械通气患者）检测致病菌及药敏，有针对性选用抗生素。,37,AECOPD入院患者抗生素经验治疗,38,为了选择最优的抗菌药物方案，Ca

18、nut 等通过治疗预后模型（therapeutic outcomes model, TOM）对抗菌药物治疗AECOPD的疗效进行了评价。该模型为数学模型，以抗菌药物治疗有效率为目标，影响变量包括临床诊断AECOPD但没有细菌感染证据的患者比例、非细菌感染患者自愈的可能性、AECOPD患者中不同菌株的流行情况、细菌性AECOPD的自愈率、基于PK/PD参数的每种抗菌药物对每种细菌的有效性。 研究结果表明：不论是轻、中度AECOPD，还是重度AECOPD，氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星），头孢托仑和大剂量阿莫西林/ 克拉维酸钾是最适宜的，而大环内酯类药物（阿奇霉素、红霉素、罗红霉素）临

19、床疗效较差。此外，抗菌药物的使用应该结合本地区病原菌构成及细菌耐药的具体情况来选择。,39,我国肺炎链球菌对大环内酯类高度耐药，且非典型病原体感染在AECOPD患者中所占比例较小，故大环内酯类药物不宜作为AECOPD的一线用药。,40,细菌清除率(%),莫西沙星,左氧氟沙星,阿莫西林,格雷沙星,加替沙星,吉米沙星,环丙沙星,二代头孢菌素,克拉霉素,阿奇霉素,力百汀,泰利霉素,抗菌药物对AECOPD常见致病菌的清除率,Martinez FJ et al.Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4:101124,细菌清除率,对54项使用抗菌药物治疗AECOPD的研究

20、进行汇总分析，结果显示：,41,细菌生物被膜,细菌生物被膜( bacteria l biofilm, BBF) 或称为菌膜, 是细菌为适应自然环境, 在生长过程中不可逆地附着于固体表面而形成的特殊存在形式。细菌吸附于惰性物体如医学辅材或机体黏膜表面后, 被自身细胞分泌的基质包被, 基质中的多糖、纤维蛋白、脂蛋白等多糖复合物使细菌相互黏连并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物。,42,生物被膜病与相应细菌,铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 流感嗜血杆菌 革兰阳性球菌( 如葡萄球菌) 。,43,胞外多糖复合物(藻酸盐) 阻止/妨碍抗生素渗入生物被膜,致细菌周围药物浓度较低,达不到有效杀菌浓度 含有较高浓度

21、,使抗生素无法作用于菌体的降解酶,流感嗜血杆菌可在体外形成BBF，从而引发迁延不愈，反复发作的慢性感染 AECOPD的反复发生可能与流感嗜血杆菌在气道表面形成BBF有关,生物被膜1,流感嗜血杆菌2,AECOPD反复发作与生物被膜的关系,1 李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192. 2 王东，王瑛，刘又宁等。中华医院感染学杂志。2009;19:731-733.,生物被膜,44,临床上联合使用小剂量的大环内酯类药物与对生物被膜通透性较强的氟喹诺酮类药物治疗生物被膜相关的感染, 取得了很好的疗效。寻找和使用促进生物被膜分解的药物和制剂。 目前认为,氟喹诺酮类加大环内酯类/

22、磷霉素是目前最有效的治疗生物被膜菌感染的方案。,45,新一代氟喹诺酮类药物 莫西沙星可有效破坏细菌生物被膜,当莫西沙星浓度(0.25-1)mg/L时，可明显杀灭BBF内的细菌 当莫西沙星药物浓度4mg/L时，进而破坏BBF,王东，王瑛，刘又宁等。中华医院感染学杂志。2009;19:731-733.,生物被膜,46,氟喹诺酮药物在潜伏感染或慢性感染中的免疫调节效应,与体内疗效一致，尤其在潜伏感染和慢性感染中，氟喹诺酮药物具有 免疫调节效应这种免疫调节作用与其自身的抗感染作用协同发挥效应,Axel Dalhoff,et al. Lancet Infect Dis. 2003; 3: 35971.,

23、免疫作用,47,氟喹诺酮类抗菌药物如莫西沙星不仅可强效清除AECOPD常见致病菌、有效破坏细菌生物被膜，同时还具有良好的免疫调节功能 此外，研究发现莫西沙星可有效修复肺上皮细胞，可有效应对感染、保护细胞免受损害,48,ITT*,(95% CI; 1.80, 20.35),治疗后7-10天的细菌学结果比较,莫西沙星,对照组,*检出基线病原菌的病人,分离出病原菌,(95% CI; 0.44, 22.05),多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照性研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗生素治疗方案，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后影响,细菌清除率(%),MOSAIC研究证实：莫西沙星的细菌清除率

24、高,Robert et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,49,莫西沙星较对照组平均快1.3天缓解症状,莫西沙星,对照组,症状缓解或康复时(天),P0.01,一项多中心队列分析比较莫西沙星与其他抗菌药物2年内治疗AECOPD的研究，按照ATS分类标准筛选， 共计入选614例AECOPD患者，其中441例完成了2年的研究,莫西沙星可快速缓解AECOPD患者症状,Miravitlles M et al. Clin Drug Invest. 2003;23:439-450,50,2007年(修订版)中华医学会呼吸病学会COPD推荐药物,51,六、目标性抗感染治疗,如对初始治疗方案反应欠佳，应及时根据细菌培养及药敏试验结果调整抗菌药物。经口咽部的标本污染明显，参考价值有限。支气管肺泡灌洗和保护性毛刷获取的下呼吸道标本相对污染轻，如使用定量培养进行判断，可降低假阳性率，支气管肺泡灌洗液 104 cfumL-1、保护性毛刷 103 cfumL-1 被认为是致病菌，低于该界值则认为是定植或污染菌,52,七、