临床药理学抗肿瘤药物抗恶性肿瘤药物.ppt

1、,第二十五章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs,概 述,对肿瘤的认识 恶性肿瘤的传统治疗方法 局部治疗（手术、放疗 内科治疗 （药物治疗） 生物治疗 靶向治疗、抗血管生成、基因治疗等,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的基本知识,历史三个阶段：氮芥、环磷酰胺、顺铂 细胞杀伤假说 影响化疗反应的因素 初始化疗与辅助化疗,细胞杀伤假说 影响化疗疗效的因素化疗周期性 剂量强度：单位时

2、间内使用化疗药物的总量给药方式：持续或间断？细胞周期特异性、T1/2耐药性：多药耐药肿瘤部位：血管、脂溶性、用药方式（量、速率、途径） 联合化疗 初始化疗与辅助化疗,二 肿瘤细胞增殖特点,细胞增殖周期 细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。根据细胞发生的生物化学和生物学的变化，可将此 期细胞分成为四个阶段（时相）:,1.DNA合成前期：G1期，为合成DNA的准备时期 2.DNA合成期：S期，DNA复制的时期 3.DNA合成后期：G2期，为有丝分裂作准备 4.有丝分裂期：M期，细胞一分为二,根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分为二类细胞群 1.增殖细胞群，增殖周期的各期细胞

3、，能够周而复始地进行增生繁殖，使肿瘤不断增大，称为增殖细胞群。,生长比率(growth fraction, GF) 增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。 特点：增长迅速的肿瘤，其生长比率(GF)较大，对药物敏感；增长缓慢的肿瘤，其生长比率(GF)较少，对药物不敏感。,2.非增殖细胞群：指的是静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分。静止(G0)期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。,三 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其它（铂类、酶）,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分

4、类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,抗肿瘤药物的分类,3.按药物作用的时相特异性分：细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物,周期非特异性药物 对增殖周期各期，甚至对G0期都有作用，这类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其功能，杀伤作用强、快，呈剂量依赖性。 其量效曲线呈指数性，其中氮芥、丝裂霉素选择性低。 这类药物因选择特异性不强，故为周期非特异性药物,细胞周期特异性药物：（抗代谢药、长春碱类） 仅对增殖周期某些时相的细胞敏感的药物。抗代谢药S期、长春碱类M期。该类药物对肿瘤细胞的作用往

5、往较弱、慢，杀伤作用呈时间依赖性。 两类药物的用药方式取决于药物特点和肿瘤特点,周期特异性药物：作用于分裂期细胞 周期非特异性药物：分裂期和静止G0期，分裂期更敏感 肺癌：,小细胞肺癌 CAV，或CAV+VP16 或CAV+VP16+P，3周,非小细胞肺癌 CAP，MVP，EP， NP，GP，TP，4周,急性非淋白血病 DA方案（3/7） HA方案，间歇1-2周,化疗药物：对代谢酶的竞争性抑制作用，干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，而具有抗肿瘤治疗作用。 氨基酸的类似物：氮杂丝氨酸是Gln的类似物 叶酸的类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤（MTX） IMP的类似物： 6-巯基嘌呤（6-MP）,抗代谢药物对嘌呤

6、核苷酸合成的抑制：,嘧啶合成代谢,UMP,UTP,UDP,dUDP,CTP,RNA,dCTP,dUMP,dTMP,DNA,甲 烯 FH4 FH2 FH4,甲氨蝶呤,5FU 5FdUMP,氨甲酰磷酸,dCMP,DNA,5-氟尿嘧啶的协同作用,CF（5-CHO-FH4） 补充,dUMP,dTMP,FH2,TS,FH4,5FdUMP,+,+,+,TS,甲 烯 FH4,甲氨蝶呤,体内转化,甲 烯 FH4,一碳单位合成,甲 烯 FH4,3. 抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧苄啶 乙胺嘧

7、啶 甲氨蝶呤,（-）,外源性叶酸 （人和动物）,五、调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌,不良反应,1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博莱霉素。 2、胃肠道反应：恶心、厌食等 3、抑制免疫功能 4、皮肤粘膜损伤、脱发 5、 第二原发性恶性肿瘤 6、 不育和致畸,（2）特有反应, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒

8、素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,2. 远期毒性,三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)：G0期 获得性耐药性 (acquired resistance) 多药（向）耐药性 (mutildrug -，pleiotropic -),抗恶性肿瘤药的用药原则和方法,理想的化疗方案要考虑：不同肿瘤的特点包括增殖比例、G0细胞、乏氧细胞比例、是否受激素调控等；化疗药物的知识如肿瘤细胞对药物的敏感性、药物的细胞周期特异性、药动学特征等,联合原则：首先应用CCNS药物，然后应用CCS药物，协同作用。如D

9、A或HA方案，睾丸癌的VP16+顺铂+博来霉素 联合的药物：单药证明有效、机制不同、毒性不重叠 大剂量间隙给药 ：34周的冲击方案（杀灭更多细胞、诱导G0细胞、减少耐药、利于机体恢复）,其他需要考虑的方面 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；对增长迅速和缓慢的肿瘤采用不同的方案。 如鼻咽癌的PF方案：顺铂20mg/m2和5-氟尿嘧啶500mg/m2，静脉滴注，连用5天后休息2周，可用23个疗程。肺癌环磷酰胺9天后甲氨蝶呤2次/周，共4次。此方案可用于放疗前使肿瘤缩小，或用于单纯化疗的病例。如此重复有可能消灭G0期细胞达到根治,生长迅速的癌瘤：绒癌、急淋等

10、，可先用CCS药物，然后应用CCNS，间歇2周重复。如VCR+强的松等诱导急淋缓解 ，然后鞘内注射MTX、Ara-C、口服 6-MP，同时环磷酰胺冲击治疗。,（2）同步化作用：先使用周期特异性药物将细胞阻滞于某一时相，此时可用有效药物或等细胞同步进入下一时相再用药物。序贯使用。羟基脲S，G1，后放线菌素D；肺鳞癌：VCR+BLM，G2，环磷酰胺 2. 从生化机制考虑 序贯： MTX +5-FU， Ara-C+ MTX 联袂： 多种途径， 5-FU + 6-MP， Ara-C+ 6-MP，粒系白血病,互补：烷化剂+柔红霉素，烷化剂+抗代谢药， 其它：药物作用的部位或位点，如消化道腺 癌MFC:

11、丝裂霉素C+5FU+Ara-C 作用于不同时相的药物联合，集中,3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 美司钠+环磷酰胺， MTX +CF, 5-FU +CF 4. 从抗瘤谱考虑 腺癌： 5-FU，环磷酰胺，塞替派，丝裂霉素；鳞癌：博来霉素， MTX ；肉瘤：环磷酰胺，顺铂，多柔比星 5. 药动学 VCR+ MTX，别嘌醇+ 6-MP， 四氢尿苷减少Ara-C灭活,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、分子靶向药） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,急性白血病,急性非淋白血病 DA方案（3/7），完全缓解率6080%，阿糖胞苷持续点滴比分次注射好；HA方案，间歇1-2周 DA：柔红霉素+阿糖胞苷,急性淋巴细胞白血病 VP: VCR+P VLDP: VCR+P+DAUN+L-ASP 巩固治疗：甲氨蝶呤鞘内注射+DEX,病例 37岁女性