头痛宁循证结果汇报.ppt

1、,头痛宁胶囊治疗偏头痛随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,目录,方案介绍,项目里程碑,项目完成情况,项目质量管理,方案介绍,试验目的,试验设计,样本大小,方法疗程,评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,400例，试验组200例，对照组200例,试验组服用头痛宁胶囊 对照组服用头痛宁胶囊模拟剂。 导入期4周，疗程为4周，随访4周,头痛宁胶囊 临床试验,项目里程碑,项目里程碑,项目里程碑,2014年1月14日 获得中国人民解放军总医院临床试验批件,项目完成情况,第一例病例导入时间：2014年06月10日；入组时间：2014年07月07日； 最

2、后一例病例结束时间：2015年08月15日。整个试验时间跨度：404天。,完成情况,首末例入组情况,项目完成情况,项目质量管理,1、数据录入 项目采用Epi-Data双份录入，共录入400本病例。在此过程中监查员多次质控，保证数据真实性、准确性以及可靠性。,2、数据管理 本项目数据管理由北京思瑞森国际医药科技有限公司进行。,项目质量管理,3、监查力度：监查频率每月1-2次，每次7天左右 a、首例入组 b、入组30% c、入组70% d、入组100% e、出组100%,PM重点把关 区域经理跟进,4、脱落率控制：脱落率均控制在20%以内 部分中心配备CRC跟踪受试者随访。,项目质量管理,5、稽查

3、力度,公司内部稽查：稽查部与医学部门经理负责对稽查人员进行的工 作 作i全程监管，对问题数据进行现场稽查，每家至少一次。,申办方稽查：由监查员协助申办方对部分中心进行了现场稽查。,研究目的及设计,以头痛宁胶囊模拟剂作为对照，评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性。 研究采用多中心、随机、盲法、安慰剂平行对照。 3月26日早上公布揭盲结果：A组为头痛宁组，B组为头痛宁胶囊模拟剂。,13,各中心病例分布情况,14,15,各中心病例分布情况,16,各中心病例分布情况,17,总体病例情况,FAS集：A组200例，B组200例；PPS集：A组189例，B组189例； SS集：A组200例，B组200例

4、。,脱落剔除原因,失访（11例，剔除出PPS） 违背入选排除标准（6例，其中超出年龄范围1例，发病年龄大于50岁，血小板低2例，剔除PPS） 使用养血清脑活血止痛的禁忌用药（1例，剔除PPS） 违背方试验方案（3例，剔除PPS） 依从性差（1例74.7%，剔除PPS）,18,数据集情况,19,基线-人口学,20,基线-头痛发作情况,21,基线-头痛影响测定-6（HIT-6）量表,22,注：以上指标采用Wilcoxon秩和检验统计分析方法。,头痛疗效评价指标,23,24,主要疗效指标（1）-应答率 (FAS),以随访时疼痛发作频率或疼痛发作天数较基线期减少50%定义为应答。,25,主要疗效指标（

5、1）-应答率 (PPS),以随访时疼痛发作频率或疼痛发作天数较基线期减少50%定义为应答。,P0.001,P0.001,26,主要疗效指标（2）-头痛每月发作次数（次）（FAS）,27,主要疗效指标（2）-头痛每月发作次数（次）（PPS）,28,主要疗效指标（3）-每月头痛日数（天）(FAS),29,主要疗效指标（3）-每月头痛日数（天）(PPS),30,主要疗效指标（4）-每月平均头痛持续时间（h）(FAS),31,主要疗效指标（4）-每月平均头痛持续时间（h）(PPS),32,主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果(FAS),33,主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果(PPS),34

6、,主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果(FAS),注：图标展示严重头痛程度患者占的比例。,35,主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果(PPS),注：图标展示严重头痛程度患者占的比例。,36,主要疗效指标（6）- HIT-6量表评分 (FAS),37,主要疗效指标（6）- HIT-6量表评分 (PPS),38,次要疗效指标（1）-发作间隔时间（h） (FAS),39,次要疗效指标（1）-发作间隔时间（小时） (PPS),40,次要疗效指标（2）-发作伴随症状评分(FAS),41,次要疗效指标（2）-发作伴随症状评分 (PPS),安全性,42,偏头痛与周围敏化,万 琪 南京医科大学第一附属

7、医院,内 容,偏头痛发作与转化 -机制的重要性 周围敏化是转化的关键因素 周围敏化的本质 目前治疗的缺憾与困惑,偏头痛的转归,年龄(y),1y,3y,5y,初始发作 女性: 75% 男性: 25%,1/3 发作同前 1/3 频繁发作 1/3 慢性发作,2/3女性更年期改善或消失 约1/2男性改善或消失,合并有： 眩晕 焦虑抑郁 药物滥用 缺血中风,老年性偏头痛,少年发作： 周期性发作,头痛是进展性疾病,4% -5% 为慢性每日头痛 其中75% 的原因是由偏头痛转化而来 30% -50% 的慢性每日头痛与药物滥用有关 50% -70%的病因不明,发作性偏头痛,慢性偏头痛,2800万,1000万,

8、Loder E, Biondi D. Headache. 2003;43:135-143.,频繁发作偏头痛,偏头痛发作类型之间的关系,无偏头痛,慢性偏头痛,低频偏头痛,高频偏头痛,偏头痛的转化,无头痛,偶发性头痛,频发性头痛,慢性头痛,疼痛特点 胀、跳痛 胀、跳痛 胀跳痛和其它 类型的疼痛 对生活与学习 轻度影响 中度影响 严重影响 发作特点 每月1次 每月2次 每月15天 3个月 3个月 病理生理特点 脑干起搏点 脑干起搏点 脑干起搏点 周围敏化 周围敏化 周围敏化 中枢敏化 中枢敏化 脑网络异常,无头痛,偶发性头痛,频发性头痛,慢性头痛,慢性每日性头痛,基础与临床的研究存在的问题,疼痛相关

9、基因（国际上已有研究）,炎症基因 （？）,情感基因 （？）,精神障碍相关基因（？） 药物依赖基因,Na+、 Ca 2+、 ATP K+（？）,IL-1 炎症小体,痛觉过敏,痛觉过敏 疼痛超敏 扩散性痛,？,？,痛觉过敏 疼痛超敏 扩散性痛 抑郁焦虑,痛觉过敏 疼痛超敏 扩散性痛 抑郁焦虑 功能性痛,激活的基因,蛋白靶点,临床表现,2020/9/6,Raouf R, Quick K, Wood JN:J Clin Invest. 2010;120(11):37453752,特点： 伤害感受器激活 自发痛：持续性 诱发痛： 痛觉过敏 诱发部位： 病变区域 根据受损组织和自主神经参与，各种疼痛表现：

10、 胀痛与跳痛 刺痛 灼痛 等,特点： 动作电位异常 发放 自发痛： 常无 诱发痛：痛觉过敏 痛觉超敏 诱发技术：触摸 诱发部位： 受累神经 疼痛表现：放电样痛,特点：突触功能异常 （LTP形成） 自发痛：常无 诱发痛：痛觉过敏 痛觉超敏 诱发技术：触摸、受凉等 诱发部位：受累神经为中心的附近感觉区域 疼痛表现：阵发性麻木 阵发性疼痛 放电样疼痛,周围敏化的本质特点,初级伤害感觉神经元形态与功能都发生改变。 主要表现在： 感觉末梢上伤害感受器大量表达 动作电位频率和传递更加异常 突触前膜释放疼痛信号递质更多,组织损伤（释放化学因子）,伤害感受器激活（敏化）,形成疼痛信号（动作电位）,三叉神经节细

11、胞炎症小体形成,IL-1IL-6,三叉神经节细胞合成大量CGRP,颈髓后角突触前膜处释放CGRP （传递疼痛信号）,初级伤害感觉神经元周围敏化的示意图,+,Wanqi et al. Brain Research. 2014,目前治疗上的困惑,都是止痛药物，但并不能控制初级伤害感觉神经元的炎症反应（周围敏化）。 如果能够抑制炎症反应，或者抑制周围敏的发生，就一定能够更好地治疗各种类型的偏头痛。,偏头痛发作治疗,偏头痛患者 按照功能损伤的严重程度、时程、头痛程度分类 1. 轻度：复方、ASA、曲普坦类、辅助药物治疗 2. 中度：DHE、麦咖、曲普坦类、辅助药物治疗 3. 重度：吩噻嗪类如氯丙嗪、D

12、HE、痛力消、硫酸镁、曲普坦类、辅助药物治疗 4. 持续状态：辅助治疗、DHE方案、氯丙嗪、丙戊酸钠和硫酸镁、吗啡、皮质激素 与雌激素有关:进行相关处理 符合预防治疗吗? 预防治疗,NSAIDs 的治疗与预防作用,曲普坦类药物的治疗和预防作用,频发性头痛的药物预防治疗,偏头痛： 氟桂利嗪、心得安、 妥泰（或丙戊酸钠） 阿米替林、度洛西汀、万拉法辛 治疗的时间：36个月 治疗目标：频发次数减少50%以上； 止痛药物恢复敏感。,重视其它诊断与治疗技术的应用,新的诊断技术 疾病的生物标志物（基因、蛋白、代谢、电信号、神经影像） 新的治疗技术 局部封闭 （神经末梢） 神经阻滞 （神经干） 神经调制 （神经核团） 行为与生物电（脑组织） 基因调控 （