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1、生物药剂学与药物动力学（十一）,鲁澄宇 博士 药理教研室,供药学本科用,第十三章 临床给药方案设计与治疗药物监测,第一节 临床给药方案设计,一、临床给药方案设计,在根据病情和适应征选定最佳药物后，通常指定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。,设计、调整给药方案的前提,（1）目标血药浓度范围 一般以文献报道的安全有效范围为目标浓度范围。特殊病人可根据临床观察药物的有效性或毒性反应来确定。 基本参考值：MTC、MEC、MIC、MBC等。,(2)药代动力学参数的确定 一般采用药典、药品说明材料和文献报道的群体数据为初始药动学参数。特殊病人做治疗药物血药浓度监测（TDM），测个体化

2、参数。,常用药代动力学参数,c,t,c,t,首剂给负荷剂量,二、生物半衰期与给药方案设计,按t1/2给药（=t1/2）：对于中速处置类药物（t1/2 =48h），为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2给药，首次给以负荷剂量的给药方案.,2. t1/2很短的药物：根据药物治疗窗的大小，选择给药方案： 若该药物的治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平； 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。,3. t1/2较长的药物：t1/2较长的药物, 若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案

3、，以减小血药浓度波动性。,思考题： 每8小时给药一次与每日早、中、晚( 7：00、11：00、17：00 ) 三次给药的差异表现如何？,等间隔与非等间隔给药的药效差异,c,t,MEC,MTC,等间隔给药,c,t,MEC,MTC,非等间隔给药,思考题： 某药(t1/2=12h)安全范围窄，需长期服用,给药方案为每12h给药一次，首剂加倍。患者在用药一周后，忘记用药一次，患者采用了下次给药剂量加倍的办法补救，请问患者做法有何危害？请你设计合理的补救方案 。,c,t,忘记用药,补救给2D,c,t,忘记用药,补救给2D,饱和动力学过程,c,t,忘记用药,补救给至(Dss)max,c,t,MEC,MTC

4、,问题：如何修正下面给药方案？,c,t,MEC,MTC,问题：下面给药方案是否适当？,根据PAE时间设计给药方案,t,MIC 或 MBC,MTC,给药方案设计药效学目标,TDM个体化给药参数的方法,1、稳态一点法求调整剂量 稳态后，在特定时间点采样，测血药浓度，分析此血药浓度是否合适，需要时按下面公式调整剂量 。,D为原剂量、D为校正剂量、c为测得浓度、c为目标浓度,例题,3、单次给药一点法测维持剂量(Ritschel) 给病人用一个试验剂量（D1）给药，在消除项某一时刻（t1=），测血药浓度（c1），用经验公式求病人的清除速率常数（k），然后计算维持剂量（D）。,4、重复一点法 给与病人两次

5、试验剂量，在第一次给药的消除项某一时刻采血一次，采血后立即再次给予相同剂量，然后再次采血一次，采血间隔与首次给药相同。然后根据两次血药浓度及采样时间，计算出k 和 V。,c,t,重复一点法,重复一点法计算公式,5、拟合模型法 本法是药代动力学经典方法，采血次数较多（39次），日常TDM难度较大，临床很少采用，但本法测得的药代动力学参数是最全面和最准确的。,6、Bayesian 反馈法 当已知药代动力学参数的群体值以及各类参数的变异时，可利用Bayes公式，利用病人的12个实测浓度作为反馈点，计算出该个体的药代动力学参数，然后调整给药方案。,治疗药物监测（TDM）, 是指在药物代谢动力学原理的指

6、导下，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。 TDM主要用于设计或调整给药方案，实现给药方案个体化。,第二节 治疗药物监测与给药方案个体化,为什么要做到个体化给药？,剂量 相同,个体差异,制剂及给药途径,疾病状况,和并用药,病人依从性,血药浓度 不同,药 理 效 应 差 异,怎样做到个体化给药？,1、初始方案的设计 一般以平均剂量为依据，有时根据病人的某些生理、病理特性，按照简单经验公式估算剂量（例如地高辛维持剂量的估算）。初始设计的给药方案是试探性的，常常不能达到有效血药浓度。,2、治疗期的调整 初始方案不一定得到合适的血药浓度，也不可能保证获得最佳疗

7、效，因此在这基础上进行血药浓度监测(TDM)，根据实测的数据，结合病人的全面情况，提出调整方案，最终达到比较精密的给药个体化，所以TDM是个体化给药核心。,何时需要TDM？,不是所有的药物都需要监测，而是选择适当的药物,在适当的情况下进行监测，一般认为需监测的药物是临床常用药物的 l10。,表1 需进行TDM的主要药物,监测实例 地高辛 治疗浓度为0.82.2 ng/ml，其疗效和毒性常以心率变化为指标。 19661968年间未进行常规监测时，地高辛中毒率为13.9%。19701972年间约39.5%的病人进行了1次或多次监测，其中毒率下降至5.9%。 有许多因素可加强其毒性，如血钾降低、甲状

8、腺机能不足、肾功能不全、与奎尼丁合用等。,苯妥英钠 治疗浓度为1020 g/ml，80%的癫痫病人可控制症状，少数病人在10 g/ml以下或20 g/ml以上能控制癫痫发作。 苯妥英钠个体剂量差异很大，主要以药动学方面的变化有关。 其半衰期在不同年龄组相差较大，儿童514h，成人1030h。 呈非线性药代动力学。 药物相互作用低蛋白血症、高胆红素血症。,甲氨喋呤（MTX） 是目前国内外公认常规监测唯一细胞毒抗癌药，因MTX血药浓度与毒性有明显相关性。 大剂量单次静滴50mg/kg MTX（6h内滴完），后继将会发生严重的骨髓抑制作用。如用药后48h血药浓度低于510-8 M时则无明显骨髓抑制。

9、因此适当加入MTX对抗剂醛氢叶酸（CF），就能相应对抗MTX作用，而使MTX在48h既有效又安全。因此MTX/CF疗法必须以MTX治疗药物监测作为基础。,氨基苷类 庆大霉素治疗浓度为48 g/ml，耳、肾毒性浓度为1012 g/ml，丁胺卡那治疗浓度为816 g/ml，大于32 g/ml出现毒性。 其耳肾毒性与谷浓度水平和持续时间有关。 氨基苷类有较强PAE，可改每日2次给药为每日单剂量给药，从而降低其谷浓度水平和持续时间，减少耳肾毒性。 体内基本不代谢，主要以原形经肾小球排泄，肾功能不全时必须调整给药剂量，可采用Css，使其稍大于G- MIC。,下列情况可考虑监测:,(1)应用治疗指数窄，毒

10、副反应强的药物时，如强心苷类药物、地高辛、锂盐等。 (2)某些药物给同一剂量后，个体间血药浓度水平差距很大，病人间会出现较大的药代动力学差异时，如三环类药物。,(3)一些非线性药物，尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时，如苯妥英钠、茶碱等。 (4)药物的消除器官或吸收器官功能受损（如肾功能较差的病人应用氨基糖甙类抗生素；肝功能损害病人应用利多卡因等）。,(5)长期用药出现药效变化， 病人往往不按规定服药，或者使用后会产生耐药性；药物能诱导(或抑制)肝酶活性以及一些不明原因 。 (6)怀疑病人药物中毒，尤其有些药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。如地高辛和苯妥英钠 。,(7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。 (8)药物药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传性造成药物代谢速率明显差异的情况时。例如普鲁卡因胺 。 (9)常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒以及为医疗事故提供法律依据时。,如何做TDM？,检测设备 实验方法,再见！,如何确定给药剂量(X0)和给药间隔()？,例题：某哮喘患者口服茶碱，每8h一次，