阿片类药物药理学特点及临床选择.pptx

1、主任医师 教 授,讲者简介,金 毅,金 毅,2018年1月13日 中国.郑州,南京总医院疼痛医学中心,阿片类药物药理学特点及临床选择,目 录,1,阿片类药物的特性概述,2,阿片受体与阿片类药物,3,阿片类药物的体内代谢,4,阿片类药物的临床选择,一、影响阿片类药物特性的主要因素,受体的选择和亲和力 药物代谢 分布（distribution） 分布取决于心排出量，血浆蛋白结合力，药物的脂溶性 生物转化（biotransformation） 生物转化取决于肝、血液、肾、肠、脑等功能，包括相反应（氧化反应）和相反应（结合反应）等 排泄（excretion） 排泄取决于药物的分子量、水溶性和肾脏功能,

2、二、阿片受体与阿片类药物,（一）受体的定义,在药理学中“受体”（Receptor）被用来表示一类细胞大分子，它们与细胞内和细胞之间的化学信号直接相关。 可以位于突触前膜，也可以位于突触后膜，甚至线粒体中。 配体（Ligard）：是能与受体特异性结合的生物活性物质 内源性配体是指体内自有的神经递质、激素，或自体活性物 外源性配体是指可与受体特异性结合的化学物质（药物）,（二）受体的特性,特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有关系 高亲和力： 配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低来表示。一般来说，特异性越高，则亲和力也越高，反之亦然。 饱和性：受体数目是一定的

3、，因而受体与配体结合的剂量曲线理论上有饱和性，作用于同一受体的配体间有竞争现象 可逆性：配体和受体结合物可以解离，解离后得到原配体而非代谢产物 多样性：同一受体可有多种亚型 区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细胞而产生不同效应,（三）受体的分类,（四）阿片受体为G蛋白偶联受体,S. G. F. Rasmussen, et al. Nature, 2011, (477)： 549.,（五）阿片受体（亚型受体）的功能,生物学效应（%）,（六）药物-受体的生物学效应,R+D RD,激动药,部分激动药,拮抗药,弱的部分激动药 激动-拮抗药,药物浓度,0,100,50

4、,D: Drug or endogenous ligand R: Receptor DR: Drug-Receptor Complex,R,下调 （down regulation）,上调 （up regulation）,（七）阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂,（八）阿片类药物的受体亲和力,（九）阿片类药物的药理作用,三、阿片类药物的代谢,（一）阿片类药物的分布,概述：药物理化性质决定 非离子化百分比 阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其相对比例取决于pH和pKa，游离碱的脂溶性较高 脂溶性 高脂溶性有利于阿片类药物转运 蛋白结合力 非离子化、未结合的药物易向组

5、织弥散 脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度,（一）阿片类药物的分布,常用阿片类药物的分布特性,（癌症病人AAG浓度差3倍）,（二） 阿片类药物的生物转化,1.常用阿片类药物的转化（依赖于P450）相反应,去甲舒芬太尼,CYP3A4,美沙酮,L-美沙酮,S-美沙酮,舒芬太尼,去甲芬太尼,芬太尼,2-亚乙基-1,5二甲基-3,3二苯基咯烷（EDPP）,CYP3A4,N-脱烃基、O-去甲基、羟化,芬太尼的10%活性,CYP3A4 CYP2D6,CYP2B6,CYP3A4*1B CYP3A4*1G？,CYP2D6*4 CYP3A4*2/10,CYP2B6*6A*6A,CYP2C8、CYP2C19

6、、CYP2C9？,羟考酮,去甲羟考酮,去甲羟吗啡酮,羟吗啡酮,CYP2D6,CYP2D6,CYP3A4,74%,2.9%,CYP3A4,21%,（UGT）, and OXYMORPOL,（二） 阿片类药物的生物转化,1.常用阿片类药物的转化（不依赖于P450，UGT2B7）相反应,M3G：有拮抗镇痛作用；容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛,M6G：肾功能不全患者M6G增多，与过度镇静、器质性脑功能失调的症状及呕吐、呼吸抑制相关,（三） 阿片类药物的排泄,常用阿片类药物的排泄 经胆汁排泄的药物常有较高分子量和较高蛋白结合力，具备亲水性和亲油性； 经肾排泄的药物血浆蛋白结合力低，水溶

7、性高，分子量较小。分子量低于350D可经尿排泄，350450D经胆汁和经尿均有排泄，大于450850D的物质只能经胆汁排泄。 Klaassen证明，胆汁和尿液排泄的分界是500D。,四、阿片类药物的临床选择,（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择,概述 肝脏是阿片药物最主要的代谢器官，大部分的阿片类药物主要通过尿液排泄 无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂 药物清除率的大幅变化 药物原型及活性代谢产物的产生和蓄积 药物本身或者活性代谢产物的直接毒性 癌痛患者肝、肾功能不全发生率高,（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择,肝脏摄取率（01）之间 0：肝

8、脏不能代谢药物， 1.0：通过一次代谢就可以代谢整个药物 0.7：高摄取率 0.30.7：中等摄取率 0.3：低摄取率,Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. 2014;39(8):34-38.,（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择,肝能不全,（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择,肾功能不全,（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择,基于GFR的剂量调整,Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and He

9、patic Impairment. US Pharm. 2014;39(8):34-38.,（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择,癌性内脏痛 内脏痛与阿片受体,曲马多 抗抑郁药 (TCA/SSRI) 5-HT4 激动剂 -和-阿片受体激动剂 NMDA 拮抗剂 加巴噴丁/普瑞巴林,（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择,癌性内脏痛 -阿片受体激动剂：羟考酮 vs 吗啡,0,10,20,30,40,皮肤,肌肉,内脏,0,10,20,30,40,正常情况,慢性疼痛 (慢性胰腺炎),*,*,*,*,皮肤,肌肉,内脏,（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择,癌性神经病理性疼痛（malignant neuropat

10、hic pain, MNP） 是难治性癌痛的常见的疼痛类型 吗啡为-受体激动剂，最大耐受剂量下治疗MNP具有可靠疗效。单药较正常剂量高30%以上，联合加巴喷丁可减少吗啡的用量1 。 羟考酮治疗MNP具有一定优势，其缓解MNP可能与其在不同病理状态下选择性激活不同的阿片受体，尤其是选择性激活2b-受体有关2,3,4 。 芬太尼即释制剂治疗NMP导致的爆发痛5,芬太尼透皮贴剂可以明显减轻手术后6和慢性NP（CRPS、截肢后NP等外周NP）7 患者的疼痛。,Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine , gabapentin, or their combin

11、ation for neuropathic pain. N Engl J Med, 2005, 352: 1324 1334. Nozaki C, Saitoh A, Kamei J. Characterization of the antinociceptive effects o f oxycodone in diabetic mice. Eur J Pharmacol.2006, 535: 145 151. Kamei J. Involvement of mu1-opioid receptor onoxycodone-induced antinociception in diabetic

12、 mice. Eur J Pharmacol.2007, 560: 160162. Sung B, Loh HH, Wei L. A ssociation of kappa opioid receptor mRNA upregulation in dorsa l root ganglia with mechanical allodynia in mice following nerve in jury. Neurosci Lett.2000, 291: 163 166. Simpson DM, Messina J, Xie F, et al. Fentanyl buccal tablet fo

13、r the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study. Clin Ther.2007, 29: 588 601. Karanikolas M, Aretha D, Kiekkas P, et al. Intravenous fentanyl patient-controlled analgesia for perioper

14、ative treatment of neuropathic/ischaemic pain in haemodialysis patients: a case series. J Clin Pharm Ther. 2010, 35: 603 608. Agarwal S, Polydefkis M, Block B, et al. Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pa in states. Pain Med, 2007, 8: 554 562.,（二）特殊癌痛类型

15、阿片类药物的选择,癌性神经病理性疼痛（malignant neuropathic pain, MNP） 美沙酮（Methadone） L-美沙酮为阿片受体激动剂 同时激动阿片受体和受体 d-美沙酮为NMDA受体拮抗剂 保持阿片受体敏感性 抑制中枢敏化的形成 美沙酮对神经性病理性疼痛，包括癌性神经病理性疼痛较其他阿片类药物在机制上和临床应用方面具有较大优势,（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择,癌性神经病理性疼痛（malignant neuropathic pain, MNP） 美沙酮（Methadone） Methadone has been studied in opioid resistan

16、ce（tolerance1）and neuro-pathic pain. 2 It has been shown to be a good option to use as a replacement opioid in patients who are poorly controlled or experience dose-limiting adverse effects while on other opioids. In 80% of cancer patients with uncontrolled pain or significant side effects, methadon

17、e has demonstrated a reduction of pain and adverse effects after a switch from morphine to methadone. Methadone has also demonstrated effectiveness in patients with refractory neuropathic pain（NP）. Cancer NP direct result of cancer on peripheral nerves chemotherapy-induced peripheral neuropathy Chro

18、nic NP Central neuropathic pain: spinal cord injury, multiple sclerosis, and post-stroke Peripheral neuropathic pain：PHN,CRPS（type and type ）、Phantom pain、,Fredheim, O, Moksnes K, Borchgrevink, P, et al. Clinical pharmacology of methadone for pain. Acta Anaestheiologica Scandinavia.2008,52:879889. Dana Jamero , Amne Borghol , Nina Vo, et，al. The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Managemen. US Pharm. 2011;36(5):HS4