甲亢治疗中的相关问题.ppt

1、1,ATD治疗中的相关问题,2,主要内容,1.PTU与ANCA 血管炎 2.ATD与粒细胞缺乏 3.甲亢性肝损害,3,一、PTU与ANCA相关小血管炎,(Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。 是血管炎的特异性标志,抗中性粒细胞胞浆抗体,4,研究背景,1992年 Stankus 报导一例72岁女性Graves病患者服PTU出现小血管炎,表现为咯血及呼吸衰竭,1993年 Dolman首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体 (Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)

2、,自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下,5,临床表现,年龄：各年龄段均有 服药时间：PTU后数天数年(9天9年) 受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮 肤粘膜及狼疮样综合症,6,肾脏,60%的病例，表现为肾炎综合症 其中20%表现为肾功能受损,MPO(髓过氧化物酶)ANCA阳性新月体肾炎16例,血尿： 100% 蛋白尿：100% 关节痛：43.8% 发热: 20% 紫癜: 12.5% 皮肤溃疡:6.3%,Kawasaki,肾活检: 93.8%表现为新月体肾小球肾炎,7,肺弥漫性肺泡出血 咯血 呼吸衰竭 胸片：双肺弥漫性浸润,支气管镜

3、：肺泡出血 活检：成簇的纤维素沉积， 巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈型肺泡增生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。 临床上常肾、肺损伤同时出现。,Makiyama等报道有流感样症状,8,皮肤粘膜,皮肤坏死性溃疡 过敏性紫癜,口腔、鼻咽部： 溃疡,狼疮样综合症: Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、 B两个用PTU治疗均发生狼疮样综合症。 而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未发生狼疮 样综合症。,9,PTU致ANCA相关小血管炎临床表现 (定义为血管炎的症状),具备下列5项中3项 1.非特异症状：发热、乏力、体重下降 2.关节痛、肌肉痛 3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡 4.五官损害：口腔溃疡、巩

4、膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。 5.单神经炎 或仅累及肺，引起咯血、呼衰 或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损,10,ANCA 存在在血清中,检测标本为血标本,实验室检测,检测ANCA的经典方法为IIF(间接免疫荧光法),11,PTU引起ANCA相关小血管炎的靶抗原研究,一、间接免疫荧光法（IIF） 周围型（PANCA） 胞浆型（C-ANCA） 目前国际上已知靶抗原有: PR3(蛋白酶3) MPO(髓过氧化物酶) HLE(人中性粒细胞弹力蛋白酶) LF( 乳铁蛋白) 、CG（组蛋白酶）、BPI、AZU,12,二、酶联免疫吸附法ELISA,总抗原Elisa 抗原特异性Elisa,MPO_ Elisa

5、PR3- Elisa,1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。 C-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3） P-ANCA特异性靶抗原是髓过氧化物酶（MOP） 2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性,13,各组IIF及IIF-ANCA的检测结果（216例）,北京大学附一院内分泌科报导,6/33/216,14,Treatment with Propylthiouracil is Associated with Appearance of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies i

6、n Some Patient with GravesDisease,Thyroid volume10,Number 7,2000,15,表1 研究对象的总结 分组 例数 年龄（岁） 性别 药物 治疗时间（月） 范围（月） 1 42 40.214.6 男 5 无 女 37 2 56 46.015.4 男 7 PTU 57.3 47.7 3-138 女 49 3 21 47.114.0 男 5 MMI 43.632.7 6-146 女 10 PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巯咪唑,16,表2 总结结果 分组 例数 MPO-ANCA阳性 抗TPO抗体阳性 1 42 0（0.0） 30（71.4） 2

7、 56 21（37.5） 32（57.1） 3 21 0（0.0） 12（57.1%） MPO-ANCA, 髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体,17,女性,24岁, 四川外语学院学生. 诊断为甲亢(G raves) 用PTU治疗2月, 出现关节痛, 以双膝痛为主伴有皮疹 尿蛋白+。疑诊为PTU引起的血管炎。停用PTU 关节痛减轻，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他 巴唑治疗，1月后尿蛋白+，停用他巴唑，请同位素会 诊处理。,18,发病机理,不清楚,目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫 反应引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶 抗原包括:MPO、PR3、HLE、B

8、PI和乳铁蛋白。 与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别 一种靶抗原。,19,发病机理-目前的几种说法,1、PTU代谢产物与三磷酸胸腺密啶竞争， 从而抑制外周细胞DNA合成，进而使免疫调节异常。 2、PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合， 作为半抗原诱导产生抗体 3、PTU已被证明在中性粒细胞积聚，与MPO结合， 导致MPO结构改变，在易感人群中诱导ANCAU产生。 4、PTU治疗过程中如有感染，中性粒细胞活化， 释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤,20,诊断要点,1、有服PTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。 2、有全身表现 3、组织活检肾小球毛细血管

9、炎或肺泡毛细血管炎 4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的 ANCA,21,治疗,1、中止PTU 治疗，及时停药是预后的关键 2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂 3、广谱抗生素，直到明确感染已排除 4、肾功能不全者血液透析 5、对症处理,22,二、粒细胞缺乏,23,发生率：巴西报告389例中4例（MMI 1.1%,PTU 0.8%)。国产他巴唑3-6%,赛治0.3%,PTU0.6% 潜伏期：23-60天 Cooper等复习文献中，50例粒缺 平均发生在1.61月 只有2例在 第4个月 突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测 血象也不能及时识别。 告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药

10、就诊。 剂量依赖性，40mg/d 较40mg/d,发生率增加8.6倍。,粒细胞缺乏症,24,白细胞减少（leukopenia)4.0109/L 中性粒细胞减少（neutropenia) 2.0109/L 轻度 2.0-1.0109/L 中度 0.5-1.0109/L 粒细胞缺乏症（agranulocytosis) 重度 0.5109/L,25,1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量， 加用升白细胞药多可纠正。 2.治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆 可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后， 粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。 3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，

11、 每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白药， 3000或中性1500需停药观察。,治疗(一),26,粒缺,这种反应可在治疗后的任何时间发生， 常发生于治疗的头几个月。 这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。 几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,27,治疗(二),1.停药(PTU,MMI) 2.抗感染 3.细胞集落因子 4.丙球 5.地米 6.对症,粒细胞缺乏,28,为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内， 每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白药， 3000或中性1500需停药观察。,预防,29,三、ATD至肝损害,30,ATD致肝损害的临床表现,亚临床肝损害 无症状

12、，ATL在正常上限3倍以内 显著肝损害 Cooper报道0.5% 另有报告 PTU 1% PTU以肝细胞坏死为主 MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主 用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后 与用药剂量的关系未确定无关？有关？,31,ATD致肝损害的诊断, 用药前肝功正常 ，用药后肝功异常 用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法: 1、临床及实验室检查有肝损害的证据； 2、肝损害在用药之后发生； 3、无肝炎病毒感染的血清学证据； 4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等； 5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物； 6、停药后肝功能好转或恢复；,32,ATD致肝损害的机制,机体异质性反应，及

13、免疫介导的肝细胞损伤或变态反应 药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性 药物转氨酶基因表达酶 Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？,33,ATD致肝损害预后及治疗,Williams等总结1966 1996年发表的英文文献 显著肝损害 死亡 PTU 28例 7例（25%） MMI 21例 3例（14%） 治疗 全身支持及保肝治疗 短期用激素 甲亢治疗 停ATD, 改用131I（AIT)治疗,34,MMI（赛治）与PTU比较（1）,35,MMI（赛治）与PTU比较（2）,36,ATD副作用,国外1256例：总副作用发生率 14.

14、3%,37,ATD副作用,副作用多轻微，常呈良性过程 50%的症状可自行消退或减量后消退 副作用开始时间：多在治疗开始阶段 第一个月 50% 3个月内 70% 半年内 90%,38,妊娠期甲状腺功能亢进症,妊娠妇女中的发病率为2/1000 95%由Graves 病所致 孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。 典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。 孕中期30%的孕妇可能终止治疗。 产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。,39,妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标,1 妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。 2 血清TBG是由于雌激素刺

15、激肝脏产生大量球蛋白，至于疏水性T4和T3结合TBG。 3 血清TT3，TT4而FT3，FT4正常或轻度升高，末期正常。 4 随胎盘产生的HCGTSH受抑制，TSH 5 妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常,40,胎儿甲状腺的发育,妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育 妊娠1013周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡 妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg 妊娠1820周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重11.5g 具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要.,41,妊娠期甲亢的诊断,1. 多数孕前有甲状腺疾病病

16、史； 2. 孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢. 3. 妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到3倍，可触及震颤或血管杂音；,42,4. 食欲佳，体重不增加； 5. 较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿； 6. 胎儿生长受限； 7.实验室检查 1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH 2）TRAb 阳性,43,妊娠期甲亢的药物治疗,妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好 控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）,44,1. 药物的选择（ATD）,PTU MMI PTU的药理特性 1）半衰期短，12h(MMI为68h)； 2）PTU能结合血浆白蛋白，而MMI很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的 3）PTU药效弱于MMI,45,2. 剂量,原则 1）用最小的剂量维持甲状腺功能正常； 2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测； 3）建议维持FT3、FT4在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的FT3 ，但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。,46,3. 其他药物,-受体阻