制药工程一体化工艺设计制药工艺学、药物化学

1、制药工程专业药物化学、制药工艺学一体化课程设计,指导老师：药物化学：李家明老师 制药工艺学：李传润老师 设计名称：年产量30吨拉帕替尼的工艺流程设计 设计时间：2011.12-2012.6 班 级： 09制药工程 第二组 小组成员：陈伟光（09313004） 邓广健（09313005） 董红路（09313006）,一、浅谈拉帕替尼,名称：拉帕替尼 化学名：N-3-氯-4-(3-氯苯基)甲氧基苯基-6-5-2-(甲磺酰基)乙基胺基甲基呋喃-2-基-4-喹啉啉胺二(4-甲基苯磺酸)盐水合物 英文名：Palatine(Tylerb) 分子量：相对分子量为943.5,拉帕替尼(lapatinib, T

2、YKERB, GlaxoSmithKline)是作用于1型和2型人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)双重酪氨酸激酶受体阻滞剂。 药理学作用：拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。体外实验表明拉帕替尼对于含有曲妥珠单抗的培养基中能长期生长9个月的HER2表达的乳腺癌细胞株有显著抑制作用。,二、设计资料,1、产品设计简介： （1）产量及生产时间：年产10吨（一年300天，每天24小时）； （2）原料工艺要求：选择最佳工艺流程，达到最佳经济效益

3、。 2、产品设计要求： （1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； （2）需要的原辅材料少而易得，量足； （3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； （4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； （5）三废少，易于治理； (6）操作简便，经分离易于达到药用标准； （7）收率最佳，成本最低，经济效益最好。,三、工艺路线的选择,葛兰素史克公司的 Petrov 等8报道了拉帕替尼及其衍生物的合成:以4-氯-6-碘喹唑啉(3)为起始原料，经与3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯胺(4) 的亲核取代反应、与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki 偶联反应、还原胺化等3步反应合成目标化合物。

4、季兴等9为了克服制备化合物 3 环境污染的问题，设计了基于Dimroth重排的新路线制备中间体 5 碱基:2-氨基-5-碘苄腈在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)中回流缩合成脒，再在乙酸中回流进行 Dimroth 重排得到 5 碱基( 路线1虚线部分) 。,通过文献调研和预实验确定采用以商业化供应的6-碘喹唑啉-4-酮(2) 为起始原料的合成工艺路线(路线1实线部分)。 本研究对拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(1)的合成工艺文献报道进行了甄选和改进，将研究重点放在制约其工业化生产的氯化、Suzuki偶联和还原胺化等3步关键反应上。在氯化反应中，革除了对环境不友好的过量氯化剂、含卤溶

5、剂；在Suzuki偶联反应中，采用易于回收的非均相催化剂钯炭替代昂贵和难以处理的均相催化剂，革除了柱色谱；在还原胺化反应中，设计了“一锅法”操作步骤，并优化了后处理。 总之，所研制的合成工艺路线各步收率均较高，而且操作简便，无需特殊试剂和条件，绿色环保，预期适合工业化生产的要求。,四制法及流程说明,16-碘喹唑啉-4-酮 (2) 直接购买(购自常州市武进前黄三友化工厂)。 24-氯-6-碘喹唑啉 (3)的制备 在反应罐中投入6-碘喹唑啉-4-酮(2)、氧氯化磷和无水甲苯，在氮气保护下，加入三乙胺，加完后温度升至77保温搅拌2.5h。之后将所得反应物冷至 2 搅拌1h后，过滤。滤饼用丙酮洗涤后，

6、再在氢氧化钠水溶液中室温搅拌洗涤30 min。过滤，依次用水和丙酮洗涤，真空干燥得灰褐色结晶性固体3（88%)。 3N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐 (5)的制备 在氮气保护下，将化合物 3 和化合物4 和异丙醇加入反应罐中搅拌回流3.5h冷至室温搅拌过夜。过滤，得到黄色结晶性固体5（96%)。,4N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-(5-甲酰基)呋喃-2-基-4-喹唑啉胺(6)的制备 向反应罐中投入化合物 5 、5-甲酰基呋喃-2-硼酸、7%钯炭、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、甲醇和三乙胺，升温至50保温搅拌16h。通过硅藻土趁热过滤所得反应物

7、，旋转蒸发滤液。向所得残留物中加入乙酸乙酯、四氢呋喃、水和饱和碳酸氢钠水溶液 ，搅拌15 min 后分取有机层。有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发，真空干燥得橘黄色结晶性固体6,（94%）。,5拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐无水物( 7)的制备 在反应罐中将化合物6 溶于无水四氢呋喃中，加入二异丙基乙基(DIEA)、2-(甲砜基)乙胺和异丙醇，在氮气保护下，室温搅拌3h。加入无水四氢呋喃稀释所得反应物后，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠，然后室温搅拌3h。向所得反应物中小心滴加氢氧化钠水溶液，搅拌15 min后过滤。向滤液中加入乙酸乙酯和水，搅拌15min后分取有机层。有机层经饱和氯

8、化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋蒸，真空干燥得橘黄色拉帕替尼碱基。 将上述拉帕替尼碱基溶于四氢呋喃，在搅拌下滴加四倍对甲苯磺酸一水合物 的四氢呋喃溶液。滴完后，室温搅拌12h，过滤，用四氢呋喃-去离子水(955) 洗涤滤饼，40真空干燥得黄色固体7（87% ) 。,6拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐一水合物(1)的制备 将化合物 7 与四氢呋喃-去离子水加入反应罐中( 82)混合回流，趁热过滤所得溶液，用四氢呋喃-去离子水( 82)荡洗。加热滤液至回流，缓慢降温至50搅拌3h，再缓慢降温至45搅拌3h，最后缓慢降至室温搅拌3h后过滤。滤饼经四氢呋喃-去离子水(82)洗涤，空气干燥后真空干燥得亮黄色

9、结晶性固体 1（70%) 。 具体流程图如下,五、物料衡算,1.物料衡算基础 根据市场供需要求，考虑中国市场的销量占世界销量的比重及中国市场的购买能力等一系列因素，将本次设计的年生产能力（占世界年销量的5%10%）定为年产30吨拉帕替尼。其年工作日为300天/年，则昼夜生产能力为30吨/300=0.1吨=100千克/昼夜（纯度100%记）。 由实验中可知合成一批目标产物所需要的操作时间（反应时间、加料时间、冷却时间、清洗时间、操作时间等总和）为60小时。所以 年生产批次： 车间总收率：,2、物料衡算过程,分子量：925.5 72 18 943.5 质 量: X1 X2 X3 100,7的投料量

10、:,THF-H2O的投料量：,质量： X1 X2 X3 X4 140.1 分子量：473.5 123 128 172 925.5,化合物6的投料量： 2-（甲基砜）乙胺： 三乙酰氧基硼氢化钠： 对甲苯磺酸一水合物：,分子量：574 140 473.5 质量： X1 X2 82.4,化合物5的投料量：,5-甲酰基呋喃-2-硼酸：,分子量：290.5 251.5 574 质量： X1 X2 106.3,化合物3投料量：,化合物4的投料量：,分子量： 288 169.5 101 290.5 质量： X1 X2 X3 56.0,化合物2的投料量：,氧氯化磷的投料量：,三乙胺的甲苯：,输入物料一览表,输

11、出物料一览表,综合工序原料耗定额一览表,六、能量衡算,（一）设备的热量衡算 对于任何设备，其热量平衡公式可用下式表示：,1、Q1和Q4的计算 (1)对4-氯-6-碘喹唑啉的热容用KOPPS法则估算:,故 ：,（2）对3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯胺的热容用KOPPS法则估算:,故 ：,(3)对N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐的热容用KOPPS法则估算:,故：,（4）Q1和Q4的计算,式中：G物料质量，kg； C物料在0-t之间，kJ/(kg.K)；t物料进入或离开设备的温度；,2、Q5的计算,物料衡算时已得G=1200kg， ，热容以铁计算,故可得 3、

12、Q6的计算,查表得100允许的最大热损失为163（W/m）,反应罐的散热面积 ： 每批次操作时间是60小时 故：,4、Q7的计算 5、Q3的计算,由于此反应为均相反应，无气体放出或放出很少，故此项可以忽略。,，忽略,其中 为任意物质B再方程式中的计量系数对反应物取负值，产物取正值由于各物质的生产焓都不易查得，我们可以用qr代替 ; 根据盖斯定律： 式中： 反应原料的燃烧热，kJ/mol; 反应产物的燃烧热，kJ/mol;,式中：n-化合物燃烧时转移的电子数； V-取代基的热量校正值； K-同一取代基的数目。,反应原料的燃烧热 ；,反应产物的燃烧热： 所以可得 因此该放热反应 Q3=36.28k

13、J/mol,能量消耗总表,（二）加热剂、冷却剂、压缩空气的衡算,（三）设备选型 综合上述物料衡算可得，反应罐的容积至少为： 故所选反应罐应至少为1000L；考虑到反应物有腐蚀性，故我们采用不锈钢反应罐；,1000L不锈钢反应罐的技术参数表,640L溶剂回收塔的技术参数表,考虑到每步反应的溶剂损耗，溶剂回收塔的体积可减小，故我们采用640L的溶剂回收塔；,干燥机是用与得到的产品的干燥，故所需处理量不用太大，我们选择XPG1型真空干燥机进行干燥。,XPG1型真空干燥机的技术特性表,设备流程图,结束语,经过了为期几个月的时间，我们组完成了药物化学和制药工艺的课程设计。 通过这次课程设计，我们更加加深了对药物化学、制药工艺学两