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文档简介
1、1,Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents,Chapter 14,2,掌握H1受体拮抗剂的分类;熟悉经典的H1受体拮抗剂的构效关系。 熟悉抗溃疡药物的作用机理;了解H2受体拮抗剂抗溃疡药的发展和对新药研究的意义。 掌握盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、赛庚啶、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的结构、理化性质和临床用途。,本章学习要求,3,熟悉西替利嗪、异丙嗪、阿司咪唑、兰索拉唑的结构和作用。 熟悉特非那定、氯雷他定的代谢过程。 掌握马来酸氯苯那敏、盐酸雷尼替丁的合成路线。,4,H1 Receptor
2、: 主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。 H2 Receptor: 主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 H3 Receptor: 主要分布在CNS,组胺作为神经递质参与血压心率和体温的控制。,Histamine Receptor,5,H1 Receptor兴奋时,引起胃肠道、支气管等器官的平滑肌收缩,严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张,血管壁渗透性增加,导致血浆渗出,产生水肿和痒感。 H2 Receptor兴奋时,引起胃酸和胃蛋白酶的分泌增加,而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。,6,Histamine H1-Receptor Antagon
3、ists and Antiallergic Agents,Section 1,7,乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类 三环类,Classical H1-Receptor Antagonists,8,1、乙二胺类,乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式,9,曲吡那敏Tripelennamine,曲吡那敏的抗组胺作用强而持久,且副作用较小。 1946年发现,至今仍为临床常用的抗组胺药物。,10,西替利嗪 Cetirizine,作用强而持久,具有高效和速效的特点; 无镇静副作用,为非镇静性H1受体拮抗剂; 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基,为两性化合物,不易穿过血脑屏障,故大大减少了镇静副作用。 本品的左旋体对
4、H1 受体拮抗活性比右旋体更强。,11,2、氨烷基醚类 (Aminoalkyl ether analogs),氨烷基醚类H1受体拮抗剂的结构通式,12,盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,具有较强的H1受体拮抗活性,为临床最常用的抗组胺药物之一,常用其盐酸盐。 除用于抗过敏外,还可预防晕动病,治疗妊娠呕吐。 有嗜睡和中枢抑制副作用。,13,茶苯海明 Dimenhydrinate,又名晕海宁、乘晕宁; 为苯海拉明与8-氯茶碱(中枢兴奋药)形成的盐,克服嗜睡和中枢抑制副作用; 为常用抗晕动病药。,14,3、丙胺类(Monoaminopropyl analogs)
5、,丙胺类H1受体拮抗剂的结构通式,15,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病。 对中枢抑制作用较轻,嗜睡副作用比苯海拉明小,适于日间服用 。缺点是易致中枢兴奋,可诱发癫痫,因此癫痫病人禁用。 S()对映体的活性比外消旋体约强2倍,而R()对映体的活性仅为外消旋体的1/90,临床以外消旋体供药。,16,马来酸氯苯那敏的合成,17,在丙胺链中引入双键,产生顺、反异构体,其活性显著不同(E型的活性高于Z型)。,曲普利啶Triprolidine,阿伐斯汀Acrivastine,曲普利啶的活性与氯苯那敏相当,其反式(E)
6、体比顺式(Z)体强1000倍。 阿伐斯汀为两性化合物,难以通过血脑屏障,中枢副作用减少,为非镇静性H1受体拮抗剂。,18,4、三环类(Tricyclines),将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连,则构成三环类H1受体拮抗剂。,如当结构通式中的X为氮原子,Y为硫原子时,则构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。,19,异丙嗪Promethazine,为吩噻嗪类H1受体拮抗剂, 抗组胺作用比苯海拉明强而持久。 其结构类似于氯丙嗪,因而镇静副作用较明显。,20,赛庚啶Cyproheptadine,抗组胺活性较强,为苯海拉明的18倍,比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。 还具有
7、抗5-羟色胺及抗胆碱作用,但几乎不影响中枢神经系统。可用于治疗偏头痛。,21,酮替芬 Ketotifen,临床上用其富马酸盐。 既是H1受体拮抗剂,又是过敏介质释放抑制剂,具有很强的抗过敏作用,对内源性及外源性哮喘有防治作用。 有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。,22,氯雷他啶Loratadine,为强效及长效H1受体拮抗剂, 选择性地对抗外周H1受体,因而对中枢神经无抑制作用,为非镇静性H1受体拮抗剂。 临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。,23,氯雷他啶,去乙氧羰基氯雷他啶,强效、对H1受体的选择性更好,现已开发成新的抗组胺药地洛他啶。,24,提高药物对H1受体的选择性以及限制药
8、物进入中枢是设计和寻找Nonsedative H1-Receptor Antagonists的的有效途径。,哌啶类H1受体拮抗剂是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。,25,特非那定 Terfenadine,商品名“敏迪”; 用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病。,26,特非那定的体内代谢,27,1996年在国外首次上市。 为非镇静H1受体拮抗剂,且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。 第三代H1受体拮抗剂 。,非索那定Fexofenadine,28,阿司咪唑Astemizole,为强效、长效的H1受体拮抗剂,作用比扑尔敏和特非那定强。 不易穿过血脑屏障,因而不影响中枢神经系统,不良反应少。
9、 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。,29,Structure-Activity Relationships of Histamine H1 Receptor Antagonists,在通式中,Ar1为苯环、杂环或取代杂环,Ar2为另一个芳环或芳甲基;Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物;X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子;n一般为23,使芳环中心和叔氮原子之间距离保持在56。 NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小杂环。,30,两个芳环Ar1和Ar2不处于同一平面时具有最大的抗组胺活性,否则活性降低。如苯海拉明的两个苯环由于空间位阻而不共平面,因而活
10、性高。而其芴状衍生物中的两个苯环共平面,其活性仅为苯海拉明的1/100。,31,几何异构体有立体选择性。一般反式异构体(E)的活性高于顺式异构体(Z)。如反式(E)曲普利啶的活性为顺式(Z)异构体的1000倍。 光学异构体也有立体选择性。这些显示出具有立体选择性活性的药物,手性中心必须是位于邻近芳环的部位;若手性中心位于邻近二甲氨基的部位,其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。,氯苯那敏 S(+)R(-),异丙嗪,32,Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer Agents,Section 3,33,消化性溃疡病是人类的一种常见多发病,多发
11、生在胃幽门和十二指肠处,是由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。其形成原因是由于胃酸分泌过多,相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液中和胃酸的能力,含有胃蛋白酶的低PH值的胃液会使胃壁自身消化。,34,胃壁细胞分泌胃酸的过程,产生刺激:组胺(His)、乙酰胆碱(Ach)和胃泌素(G)刺激胃壁细胞底-边膜表面上相应的受体组胺H2受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体,引起第二信使c AMP或Ca 2+的增加; 刺激传递:刺激经第二信使c AMP和Ca 2+ 介导,由细胞内向细胞顶端(腔面端)传递; 分泌胃酸:在刺激下,细胞内的管状泡与由顶端膜内陷形成的分泌性微管融合,原位于管状泡处的胃质子泵(H+
12、/K+-ATP酶)移至分泌性微管,已启动的质子泵将H+ 从胞浆泵向胃腔,与从胃腔进入胞浆的K+ 交换,Cl- 则与K+ 一起经顶端膜转运到胃腔,K+ 和H+ 交换,形成HCl。,35,受体拮抗剂:包括H2受体拮抗剂、Ach受体拮抗剂、G受体拮抗剂等,作用于胃酸分泌的第一步,抑制His、Ach和G的刺激作用,使胃酸分泌下降。 质子泵抑制剂:作用于胃酸分泌的第三步,直接抑制质子泵(H+/K+-ATP酶),可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。,36,H2受体拮抗剂的结构类型,含柔性连接链类,二元芳环或芳杂环类,37,含柔性连接链类,咪唑类 呋喃类 噻唑类 哌啶甲苯醚类 吡啶类,38,合理药物设计 R
13、ational Drug Design,在生理病理知识基础上提出相对合理的假说,来设计药物的化学结构。 近代药物化学研究的主要方法。,39,西咪替丁 Cimetidine,为第一代H2受体拮抗剂,能抑制基础胃酸分泌和各种刺激引起的胃酸分泌,对夜间胃酸分泌也有强力的抑制作用,临床用于治疗胃溃疡、十二指溃疡、上消化道出血等。 缺点为:(1)中断用药复发率高,需维持治疗;(2)有抗雄激素的作用,引起男性乳房发育、妇女乳溢等;(3)有精神紊乱等中枢副作用。,1、咪唑类,40,2、呋喃类,雷尼替丁Ranitidine,为竞争性H2受体拮抗剂,抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的58倍,对胃及十二指肠溃疡疗效
14、高,有速效和长效的特点。 副作用较西咪替丁小,对H1受体和胆碱受体均无拮抗作用,无抗雄激素作用和中枢副作用。但停药后也出现复发,复发率低于西咪替丁。 临床用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡,术后溃疡,返流性食管炎等。,41,雷尼替丁的合成,42,法莫替丁 Famotidine,为第三代H2受体拮抗剂,是目前选择性最高和作用最强的H2受体拮抗剂,对H1、M、N、5-HT以及、受体均无协同或拮抗作用,无西咪替丁的抗雄激素作用,是专一性很高的H2受体拮抗剂; 抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的20倍、雷尼替丁的7.5倍;作用时间也长,每日口服1次;可治疗胃、十二指肠溃疡、消化道出血、胃炎、返流性食管炎及卓-
15、艾氏综合征。,3、噻唑类,43,4、哌啶甲苯醚类,将雷尼替丁结构中呋喃环中的氧从环内移到环外,原来的五元的呋喃环用苯环置换,同时用哌啶环取代二甲氨基,得到一系列强效长效的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂。,44,罗沙替丁Roxatidine,为新型的H2受体拮抗剂,是哌啶甲苯醚类的代表药。 具有强效抑制胃酸分泌作用,相当于西咪替丁的46倍;生物利用度高达90%以上;耐受性极好,无抗雄激素副作用。,45,SAR of H2 Receptor Antagonists,1、H2受体拮抗剂的结构通常是由三部分组成:具碱性的芳环结构、平面的极性基团及连接部分(易曲绕的链或芳环系统); 2、碱性芳杂环或碱性基团
16、取代的芳(杂)环为活性所必需,和H2受体上谷氨酸残基阴离子相作用,用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环替换咪唑环后仍得到优良的H2受体拮抗剂; 3、平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用,常见有效的氢键键合的极性基团有:氰胍、二氨基硝基乙烯 、氨磺酰脒、异胞嘧啶等。这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统 。,46,4、连接链的长度以4个原子为宜,当第二个CH2被S原子取代后,分子更具柔性,易于形成分子内氢键,呈十元环的构象,使两个药效基团相互靠近,有利于和H2受体结合。,西咪替丁的十元环构象,5、碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力,它们与受体相互作用时具协
17、同性。,47,Proton Pump Inhibitor,Section 4,48,质子泵抑制剂又称H+/K+-ATP酶抑制剂,直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶,可以治疗各种原因引起的消化性溃疡,比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快 。,49,奥美拉唑Omeprazole,第一个上市的质子泵抑制剂,其抗胃酸分泌活性强,速度快,不良反应少,而且化学稳定性好。 对基础胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。对胃和十二指肠溃疡的治疗优于H2受体拮抗剂。,50,Mechanism of Omeprazole,奥美拉唑本身是无活
18、性的前药,在胃壁细胞的酸性环境中不稳定,首先发生Smiles重排而转化为螺环中间体,进一步形成次磺酸或次磺酰胺,然后和H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物-酶复合物,从而抑制该酶的活性。 该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原后得巯基化合物,再经第二次Smiles重排,生成硫醚化合物,后者在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。 该过程被称为奥美拉唑循环(Omeprazale cycle)或前药循环(Prodrug cycle)。,51,52,兰索拉唑Lansoprazole,抑制胃酸分泌作用是奥美拉唑的210倍,用于胃、十二指肠溃疡的治疗; 化学结构稳定,亲脂性更强,口服生物利用度比奥美拉唑更高,治愈率更高。,53,思考题,1、H1受体拮抗剂主要有哪些结构类型?各举一例。 2、简述经典H1受体拮抗剂的构效关系。 3、晕
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