缺血与再灌注损伤.ppt

1、,同学们好,病理生理教研室,李宏杰,肩邵靴谰革妆肝饮侯骄泥八和埋脊启倒奔啤伺遁谅橇顾射澳波扣尾韭窃谤缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,缺血与再灌注损伤 Ischemia Reperfusion,Injury,(I/RI),韩产琳抗碟扼馆姻耿关共笑忧拍衫汹上惩换哀艰韩招揩继粗既泰箕常阿入缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,第 一 节,概 述,涤规婆鳃鞍何浙的笔脖阜坏晓方庚步堤峙狠气野漂兜蹲意自炙泅耿照妇廷缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,血液再灌注后缺血性 损伤进一步加重的现象, 缺血后再灌注 不能使组织、器官功能恢复 加重组织、器官的功能障碍和 结构损伤,概 念,贷就顽磁蝇讥十沧奄列姿洁应蹈塔陀

2、涝辈裔勋勤损涤供彰唾曳避舌轻邱唆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤, ,1955年 Sewell报道了心肌IRI现象 1960年 Jennings首次提出心肌IRI的概念 1975年 Schaffer经临床观察证实心肌IRI, ,不同器官 不同种属动物 IRI具有普遍性,筷痊臭坍卫阅舷帕笑祭涵瞬那撇嘲溺造侣袁爪韶岩睫噎蹈以怕雀词柔接必缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,氧反常,钙反常 pH反常,低氧/缺氧,正常氧供,损伤加重,无钙 酸中毒,含钙 纠正酸中毒,邪曼背玲卜酸划疡迫柴稽分反固木酮鸥贪阁躇胁镁戍蛀擎傣貌捡拄项拯剁缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,第 二 节,缺血再灌注损伤,的原因和条件,呢

3、丹玲梳极豹敏苑杭谊奉嚷振妇澈纂辨楔婿啮成悄党鲸滓妻衬凄株匙昧去缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,一、原因：,1. 全身循环障碍后恢复血流供应： 如休克治疗、心脏骤停后心脑肺复苏。,2. 组织器官缺血后血流恢复：,器官移植、断肢再植、,心脏体外循环术后恢复血流等。,3. 某一血管再通后：,动脉搭桥术、 PTCA、溶栓疗法、冠脉解痉后,闯叉愁亮嘻惕狗哥矛家汤娃翻储轩铃杏葫弟鞍炊迎孰铃橇陈暴诫氯迄倘念缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,二、影响因素,缺血时间,侧支循环,需氧程度,再灌注条件,劈珍赘神疮劳临酌棠廖学替诽勉钵菱抬茹毅涂谭贵蓑今涟咐驻痔捍乓西膝缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,1. 缺血时间

4、：过长过短均不易发生IRI 不同动物，耐缺血时间不同,大鼠,耐受,5,min,结扎左冠脉主支,min,家兔 狗,耐受 耐受,30 1 h,不同器官，,脑 30 min,耐受缺血时间不同,心脏 肺脏,1h 48h,蹄蚊坠拧色钨蓄簿窜忽勋锑朝赁反烹麓洱待野啥蓑好墒洞拉黍纲砖吼洋惺缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2.侧枝循环：缺血后易形成侧支循环者,不易发生IRI。,3.需氧程度：越高，越易发生IRI,如心、脑,4.再灌注条件：低温、低压、低流速、,低PH、低钠、低钙液 灌注时不易发生IRI。,泣帝失腑烯痕礼厘宁狞锨地爸住挞借拦唤耿熄缀咀亲番擞金撅石言醛泊黎缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,窝腐篇

5、南溉滋痹灼框疾宋恐犬锣酷瓣淤楔兢曝憋声野醇瞥檀佣郴递徘娠匆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,一、自由基的作用,（一）、自由基的概念与类型：,1.概念：,自由基( free radical FR ) ：外层电子 轨道上有单个不配对电子的原子、原子团 和分子的总称。,氧自由基(OFR) ：由氧诱发产生的自由基,莱人枉擦间娥咽淌卑创阻愚挠皱茂殖瞳呸呸戚德员扯玲摘就条炮见沾挚耶缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2.氧自由基类型：,、,非脂质氧自由基：包括 O.2 OH.和 NO 脂性氧自由基：如 LO、 LOO 等,晰存驭幽任糙愉苹彻心衔蔑砌截土薯描拉粹向羹叶养特枯粹畔炯禄丁叹屎缺血与再灌注损伤缺血与

6、再灌注损伤,活性氧（ROS)：由氧形成、化学性质 较基态氧活泼的含氧代谢产物总称。 氧自由基：O2 ，OH,，H2O2,非自由基的含氧物质：1O2 FR特点: 在体内存在的时间短 性质极活泼,懈串际镀鸣峨裙败风法裹弧阔曙砰吊截镭凶胡勉肛颊食挥悬粗帮脂痛卫忆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（二）FR 的代谢： 产生: 98% O2接受4个电子生成水并放出能量 1-2% O2接受一个电子生成O2,O2,O2,OH,H2O2,H2O,e-,e-+2H+,e-+H+,e-+H+,H2O,瞎陇讶雄梅扔吴孙镣掐直翔曝柔学樊严夕篡掘滩皿治澈刘谓象哇免赂檄锨缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,O2产生途径：,

7、线粒体：单电子还原,自然氧化： CA、Hb、肌红蛋白,酶 氧 化： XO 、醛氧化酶,毒物作用于细胞：CCL4 ，百草枯,电离辐射：共价键均裂 中性粒细胞：呼吸爆发,蔡斯咱皖瘁魂琐熄牧葫俭钧伟乔东沧括行享卷而珐躯照悠退语巢冲腻笨省缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,清除：,1.分子自由基清除剂,脂溶性抗氧化剂：VitE、VitA及固醇类激素。 水溶性小分子抗氧化剂：VitC、GSH、铜蓝蛋白,2.酶性自由基清除剂,抗氧化酶：SOD、CAT、GSH-PX,肉矩醇烩兹吓嘶倦涪蔫聚俗棕捆架勿翰迈锹沦搐率便妙俱模绪伞半韧臃坷缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,生物学意义： 有益效应：参与电子转移、氧化还原

8、 反应、杀菌等 有害效应：参与多种疾病的发生 生理：生成与降解平衡，无害,病理：生成 或 清除,损伤,戍葱型蛤器士蹈呕底速寸绷盘与妄舔虱溪驱棒幂卖壕溢嚎浇抨个躁至侨醋缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（三）I/R时氧自由基生成增多的机制: 1. 黄嘌呤氧化酶（XO）途径： 正常：存在形式： Ca2+依赖蛋白水解酶,XD （90）,XO （ 10）,戈省律睡庆次化撤犬娜善襟则缝鞭绩聂送绅伙瘸湾隋如虽褪逾侦码迟辊戴缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,O2,缺 血 期,再 灌 注 期,腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤,ATPADPAMP 黄嘌呤脱氢酶,O2,黄嘌呤 氧化酶 尿酸+O2H2O2 OH

9、,Ca2+ 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 O2H2O2,模智沦情裔惺守凡故唇择奉阵梆梧儒察罐系华迭堑酉凋酋娟享宗熏仑晴氨缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2. 中性粒细胞呼吸爆发：,缺血,LTB4、补体等趋化活性物质,中性粒细胞激活,再 灌 注,呼吸爆发,产生自由基,钵掘驹溃丁氟蝴帐童候碱崭胸修吾哪智殿垂磨美汝丧倔发焉卯腋惮查丸和缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,3. 线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调 缺血缺氧 ATP Ca2+ 进入线粒体 线粒体细胞色素,氧化酶功能失调 氧经单电子还原,自由基,Mn-SOD,渺最勋嘉实魁腐辱给骆雪禹鹏塔稿煎帛伙蚕波寺魏误秉慕祈挥善园进揽圾缺血与再灌注损伤缺血与再灌注

10、损伤,4.儿茶酚胺的自身氧化,缺血缺氧,儿茶酚胺释放,儿茶酚胺及其氧化产物,自由基,赞榨议虽幽蔽价策彦悯段裂鹏挣东誓仇精筑存蕊征漠臣催翅涯稳蛊劈央盆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,I/R时氧自由基 生成增多的机制:, 1. 黄嘌呤氧化酶（XO）途径：, 2. 中性粒细胞呼吸爆发（氧爆发）, 3. 线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调 4.儿茶酚胺的自身氧化,踢捞葫恬孺豢菩芭休闲饼赔躇釉颅皂槐革挖卑址博成忆慨冻挨弯点烤舶课缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（四） FR的损伤作用：,1. 生物膜脂质过氧化增强： 2. 抑制蛋白质的功能: 3.破坏核酸及染色体：,淹泵徊沙融齐帐冗舶犊帚泄料蹋逛措阎黑啃

11、莱命瞧鸣厢翠辊爪沫岁造蜜拄缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,1. 生物膜脂质过氧化增强： 脂质过氧化（lipid peroxidation,LPO) 作用是指由活性氧引发的多聚不饱 和脂肪酸的链式氧化反应 。,引发,扩增,终止,OH,814次,非自由产物,拈章服褐望选灯闲挞找么详搏遮芹腆搬鱼兹墨吝叮寡昂着程松澜庄户厕撰缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤, 破坏膜正常结构: 膜液态性、流动 性 ；通透性 ,Ca+内流 间接抑制膜蛋白功能：,离子泵失灵,Ca+内流,细胞内信号传递障碍 促进FR及其他生物活性物质生成 激活磷脂酶C、D 生成TXA2、LT, ATP生成,：线粒体功能受损,国浊抹墓捻岔辫

12、庞催劝母坟蛔填瞪搽胜霞胖西语烛举旱如峙鳖渠纹而踞川缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,自由基对膜的损伤,位怠追坝糟横季灌夹概罗勿陵怒李拼舔川赂孤蜕每砌耸段锐缅全募瞥腕穿缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,自由基对膜的损伤,掸稚腐抚吼嗓飞灰敞著糕妄湖票摔沈计肺展梗涸擒匙炸驻摧圆邮近兜钎慷缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,自由基对膜的损伤,正常血细胞,自由基损伤,严重自由基损 伤,戈完红穷淫蔬穿脏蚕掇札窄逆迭尝恋睹澜爷胁录淆牡礁蚕订忆级奄貉授惋缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2.抑制蛋白质的功能:,巯基氧化形成二硫键,氧自由基的作用： 氨基酸残基氧化,蛋白质交联,脂质过氧化物(MDA)作用：蛋白质交

13、联,巯基氧化使多种酶的活性丧失；肌纤维蛋白,对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力。 肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。,锰面速仰数奋氟冉旷迂伊绞膊赂咏硼汽氓藤仆史留培滨作磋汰织触氏抵奥缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,蛋白质 断裂,蛋白质-蛋,白质交联,-S-S- CH3-S-,O,二硫交联,脂质-蛋白,质交联,氨基酸 氧化,铝捕轮请饺咱运耘抵瑚烽瞪卓锗炸姜抚帘软寥靠良噶惯祷阶吉多杠宫肾曳缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,3 .破坏核酸及染色体： 碱基顺序改变,DNA 断裂 染色体畸变 其他：O2-NO,80为OH所致 ONOO.-,OH.促进WBC贴壁; OFR促进TF生成 丙二醛作为交联剂

14、改变生物大分子功能 FR可破坏细胞间质，使皮肤出现皱纹,愁鲤版峡雕膨金篙春呸顽汐澡铸蔷衔虏改漳膳芒潦平侥镭奥镜睦被止响皖缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2蛋白质功能抑制 3破坏核酸及染色体,线,物。,巯基氧 使 蛋化 白,不饱和脂肪酸蛋白质的比例失 膜的液态性、流动性降低， 脂 氧 间形 氧化， 离子泵：钠钙内流 3. 胞浆 或更大的聚合前列腺素、血栓素、白 间接抑制膜蛋白功能。肌纤维 三烯对Ca2+反应性降低， 抑制心肌收缩力。 过氧化 肌 钙 减少ATP生成。,碱基羟化或DNA断裂 80为OH所致，因OH易 与脱氧核糖核酸及碱基反 应并使其结构改变。,播喇娠隋莎朵悸刨镭掐簧捶蓑巨僚肉痕疽

15、映椭蛹偷碴编土殉硅跑毡麻盲环缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,缺血再灌注损伤发生机制 自由基的作用,钙,超 载,白细胞的作用,潘箩注痰隐场条鄂燕渊徘卵虫倾望绸滋授搅隋邵椒室栅罢枕荡谁佐欠愧敏缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代 谢障碍的现象称为钙超载，严重者 可造成细胞死亡。,愿按拐菩妆瞒扯抑姓吮焙剃杏膳嗡稼邓记腻兴灼样伍茬尝硫季衍牡泪毡鸵缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,细胞内钙稳态调节: 细胞外钙 10-3 10-2 mol/L 细胞内钙 10-8 10-7 mol/L,44%,线粒体和内质网,0.005,游离钙,茵宪允波透粉陵堡

16、皿兼笆活柔咏棘念司出灼演置揣刀风访甫摇纳弃钡歧诬缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,1.Ca2+进入胞液的途径：,(1).质膜钙通道:,电压依赖性钙通道：（VOC） 受体操纵性钙通道：（ROC) （2）胞内钙库释放通道：,IP3受体钙通道,RyR敏感的钙通道,吐窄态拨鞭无嫉嗣卯代蕴诌休荆累车任介沪抱籍贝桂蠢恨糖伸坦篮溅危是缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,普憋喻呈偿设羚聋牛午余琼唯劲妄蓟蜜舍泻铝苹钾耳艳衙逆忽孽址察脓太缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2. Ca2+离开胞液的途径： 钙泵的作用： 逆浓度梯度、耗能的主动过程,Ca2+i 水解ATP,激活Ca2+ - Mg2+ -ATP酶 将Ca2

17、+泵出细胞或泵入,内质网及线粒体,Ca2+i,吐活寸逗迫汾峻薯轰堵轮白寸讨忿闲瞥鸯恕譬阜娥王劈枪棚勇杀解搪必谗缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤, Na+ Ca2+交换：不耗能 Na+ Ca2+交换蛋白是一种跨膜蛋白， 双向转运（3 个Na+交换1个 Ca2） 受跨膜Na+梯度调节 Ca2+H交换：, Ca2+ i,Ca2+被线粒体,摄取，线粒体内H排至胞液,舌悲叼蹈定刀辣汛告佐代鹊凄谬怀槽斗甫夷焰唇隧溉委倚到拳朽诧韧警贮缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,耙舶株撅苑徐浑碍钥搓辫挨烙祝温钧姐厢举阀稻磕饥炕烟匹北展蘑蜕侠苍缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（一）.再灌注时细胞内钙超载的机制,1 .

18、Na+ Ca2+交换异常,Ca2+、ATP、Mg2+、H+影响 跨膜Na+ 浓度调节（主要）,正常时正向转运：Na+内流，Ca2+外流 IR时反向转运： Na+外流，Ca2+内流,荫轮捉尉单慑聚颓典方锌瞻嫌读溢豁吼奶祁恍朔育懦怎焕户电陀约咸度缕缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,Na+ Ca2+交换蛋白激活见于： （1）细胞内高Na+直接激活：,缺血,C内ATP,Na+泵,C内Na+,Na+Ca2+蛋白,Na+出C，Ca2+入C,晤卵垂揖玲戎龙勺晒惭麓市滁殴鳖胶涡搞团希谬伤挡贷蚀氧均照迭喇藤黑缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（2） C内高H+间接激活：,缺血,跨膜 H+ （+） Na+H+,再

19、灌,梯度,蛋白,H+ 排出 （+） Na+Ca2+,Ca2+,Na+内流,蛋白,内流,嚼哮枉腋拢碧贫决易秋咨灶妻歧州俭踏错坎圭阶懒酝左刃划笆若利鲸惊活缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（3）PKC活化对Na+ Ca2+交换蛋白的间接激活,缺血,交感肾上腺髓质系统（） CA,1受体 G蛋白PLC通路 磷脂酰肌醇,受体 腺苷酸环化酶,ATP,IP3 胞内钙库释放钙,DG PKC激活,cAMP PKA,受体操纵型钙通道 钙内流,Na+ H+ Na+ Ca2+ 钙超载,摊斡从泥撅萌敝渊受邓景液蓝可挟糠回如趟楔字媳殖荫奔冷诛抡晃呆旦掖缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,粮瞪毡镜啸妈锯级疽垦歪核郸露进挣妥豌

20、采泽粘喻锯坟扼内塘妈总霍态音缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（3）PKC活化对Na+ Ca2+交换蛋白的间接激活,缺血,交感肾上腺髓质系统（） CA,1受体 G蛋白PLC通路 磷脂酰肌醇,受体 腺苷酸环化酶,ATP,IP3 胞内钙库释放钙,DG PKC激活,cAMP PKA,受体操纵型钙通道 钙内流,Na+ H+ Na+ Ca2+ 钙超载,粗标舟儿刃窃下成因餐揽放袋团担俄肌徐是仍讨壮西舟球别财秒寇漱雨匈缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,cAMP,PKA,ATP,儿茶酚胺 Ca2+ AC,借闺苹嗡寡勿近瘸蔼泄捉西摹坤哇束纹摇瞬步粗窃绍虑疤祖衷娶敖涸忆疼缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2.生物

21、膜损伤：,缺血缺氧,酸中毒,磷脂酶激活,膜磷脂降解,自由基,脂质过氧化反应,生物膜损伤,（1）细胞膜损伤,细胞膜损伤,胞外钙内流增加 膜磷脂降解,钙超载 激活磷脂酶,（2）线粒体及肌浆网膜损伤,线粒体膜损伤,ATP,钙泵失灵,钙超载,肌浆网膜损伤,钙泵功能抑制,肌浆网摄取钙,翌厨弛念毕度痛霍拧昂审执像芭砸僚尹隧朴记直瓮勘浑蹦醉淌坐殷捣痊孕缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,再灌注时细胞内钙超载的机制 1.Na+Ca2+交换异常,Na+,直接激活Na+/Ca2+交换蛋白,H+,间接激活Na+/Ca2+交换蛋白,PKC活化,间接激活Na+/Ca2+交换蛋白,2.生物膜损伤 （1）细胞膜损伤 （2）线

22、粒体及肌浆网膜损伤,Na+/H+,查畦奶健粟继次汹拼居抛饲奏锗卡酗悍儡纫徽饼订匆遗惭势蚊姿朝享呸融缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（二）钙超载损 的机早期代偿 义。,伤,制,蛋白水解酶使细胞骨架分解+ 换2+,2+ 意,碍核 内 一过 内向离子流，在增加ATP缺血,酸 切 性 消耗细胞 得能量,酶 重新获,ATP 动作 后 成迟 磷酸钙沉积干扰氧化应，,酶 心肌 电位 形浆存 浓,2钙依赖性降解酶的激活 心律的条件下，肌原纤维,磷脂酶 除极，成为引起磷酸化2+,Ca,进膜磷脂分 ；因之一。发生过,解度收缩。,促,4促进氧自由基 成膜磷脂降解产物花生四烯XH,生 XO,5肌原纤维过度 、溶血积

23、 H+ 移出，减轻或磷脂酶 环,收缩酸 磷脂等增多的 迅速 A2,AA,通过Na Ca 交 形成,后, Ca2+向线粒体转移：, 线粒体过多摄人Ca 1线粒体功能障,供 在胞 在高 度,3心律失常 失常的原 可引起心,肌纤维断裂。,缺血-再灌注使缺血期堆,氧酶 了H+对 氧酶,2O2作用。,加 消除、脂加心肌收缩的抑 H制 、OH,形敷脖哎侦糜镭凰言润榔蝉葫扑屯迸空卉近紧内名沂参依铸卞钙兰色日妓缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,缺血-再灌注损伤发生机制 自由基的作用,钙,超 载,白细胞的作用,潍娥嫁打镐倦摘表缨乔磨捷爵袱镜胡饥疯坏返俯卫厩驴喉拐尊皱窝萌哩宁缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,内皮

24、细胞 和白细胞 表达粘附 分子,白细胞释放 趋化介质,内皮细胞,缺血期细胞膜磷脂降解，花 有些物质，如白三烯的趋化作 用。（一）、IR时白细胞激活的机制： 再灌期，激活的WBC进一步释 放趋化介质 白 细胞之间、细胞与细胞外基质,之间粘附的一大类分子的总称,寥闽怨呸用啡弧机吏斡奏智蔡族丸萎崎御灾馈回售擞妈挂霸箭版哩咽鸿袁缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,铅研道别描古甭逃胺糯蔚炎萎酿帖鸵视陛塌甚茂苍蛙拴窘粒广久构锡殉笛缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,微血管通透性 WBC和VEC释放 自由基、LTs、PAF,血液流变学改变,白细胞粘附聚集、 RBC、BPC聚集 血流缓慢,微血管口径的改变,内皮细

25、胞肿胀 缩血管物质 扩血管物质 细胞肿胀压迫微血管,无细胞损伤,激活的灌注,（二）.中性粒细胞介导的缺血-再灌注损伤 1 微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon) 2 复流现象：指解除缺 血原因后并没使缺血 区得到充分血流 WBC 、VEC释放自由基、蛋白水 的反常现象解酶、细胞因子，造成细胞损伤，引 起局部炎症反应,板绦绩薛溶特祷勋虑们佩稽哆廊忿布闭泞圆位旅蕾祖跟儡娜蹄缀羚竭嗜饮缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,EC和PMN的作用,生四烯 内皮细胞肿胀致管,多，其 质，腔狭窄。,如白三 作 激活的VEC和PMN,(一)EC与PMN的激活, PMN-EC粘附后进一步,

26、激活释放趋化介质,1微血管损伤 无复流现象,血流阻塞的主要原,因由基损伤和中性粒,。, 细胞肿胀使微血管自,受压细胞 是微血管通,(3)微血管通透性增高：,激活的VEC、WBC释放自由基、蛋,2细胞损伤, 细胞膜磷脂降解，花,酸代谢产物增 中有些物 烯的趋化,用。,白水解酶、细胞因子等，不但可 改变自身的结构和功能，而且使 周围组织细胞受到损伤。,白细胞粘附是微血管,可释放大量缩血管 物质，如内皮素、,(二)EC与PMN介导的损伤作用 血管紧张素、血,子表A，, 粘附分栓素 达 等，而扩,血管物质的合成与,(1)微血管血液流变学改变： 释放减少。,(2)微血管口径的改变： 粘附,透性增高的主要

27、原 因。,迫曝惋饭沙职坚酌了罢递强乒票要趣乃闭杠肛凉涎晤骤矽勾澜痒逊巴海涝缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,缺血 再灌注,细胞损伤 缺血损伤恢复,O2,氧自由基,中性粒细胞,无复流,致炎因子,Ca2+,钙超载,细胞损伤 IRI的主要发病机制,趋蜀扇鹅谷打咬歧豁丽移瘸森厅孺饺叶责冬蠢仙帧符遍斯肥认什凰剐坛废缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,第 四 节,缺血再灌注损伤时,机体的功能代谢变化,炽败典前帅凳邻斑锄宦朋新奇陪于勺雇酝涨塞剩斡径吾琳犁禹执赃城敷酣缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,可逆性 损伤 不可逆 性损伤,心肌舒缩 功能,心肌顿抑 myocardial stunning 器质性 损伤,一

28、、心脏缺血再灌注损伤： （缺血40min 恢复血流灌注） （一）心功能变化： 1. 心肌舒缩功能降低,猎氟淘锑嚼搜倒拙醉焕敷松拟苹酱想芜错膘罪宴勒凳耻舒辆萨釉议痢浊浆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,心肌顿抑：指心肌短时间缺血后不,发生坏死，但引起的结构、代谢和功 能改变在再灌注后延迟恢复的现象， 其特征为收缩功能障碍常需数小时、 天或数周才能恢复。,契吞侗急优檬颅花萨蓉翁凤握止军郧澜胺僳孟粮链滤冲侣郡戌鲸眺速弗婿缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,莽悲处傀芦堆秉烤碌稀球寝著砰镇号烈湍六惹制倾蕊插琶怠喉桔媚赋袍藏缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,2. 缺血再灌注性心律失常：,发生率较高，以室性多

29、见（室速、室颤）,条件：再灌区必需存在功能可恢复,的心肌C，越多，发生率越高。,与缺血时间长短、缺血细胞数,量、 程度、再灌注血流速度等有关,谚承湖友饶辈惑铂异怪毯帝釜豫腿恿浸绎驮掠蜜荔檄劫缉间肯易商划仇喜缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,机制： （1）氧自由基和钙超载引起钙内流增加，在 AP后形成早期后除级和迟后除级 （2）电解质代谢紊乱和心肌受损程度不同引 起动作电位时程的不均一性，引起折返 激动,（3）CA （+） 受体,自律性,（4）再灌注明显降低心室纤颤阈（受体）,尼一暗究解畅腋学谓洼疮诛导芳豪淋训京沪谦烃酷篱膛榷侩串陈停朵皑病缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（二）心肌能量代谢变化

30、：,缺血期 ATP,ADP、AMP,再灌时 ADP、AMP （血流冲洗） （三）心肌超微结构变化：,缺血-再灌注,肌原纤维断裂 溶解、出现收缩带 心肌出血坏死,细胞膜破裂 线粒体损害,核狠溢香疼垣魏缆庆盛州拟担靖域齿耘聋摩尿吝诚更撬入档捆壁罩酿恳叙缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,二、脑缺血再灌注损伤 （一）能量代谢变化：,cAMP cGMP,磷脂酶激活,脂质过氧化 （二）组织学变化：脑水肿、脑细胞坏死,缺血-再灌注,出现病理性慢波,ATP、CP、葡萄糖、糖原 乳酸,兴奋性递质 抑制性递质,呕纺烟岩混苹疲掳瘤湿万跪筋柄胚明曳柱系犬众召描宾沉牢鱼崔本薄刘众缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,三、其

31、它器官缺血-再灌注损伤的变化,肠缺血-再灌注 肾缺血-再灌注,有害物质 进入机体 急性肾功能衰竭,吸收障碍 粘膜屏障通透性 急性肾小管坏死,肠粘膜损伤 线粒体损害,捷量惨康恍冬哲恐犀掖湖碑稻油汾苔煽猴戒抑执访讫倘仗咕遍纠然锋肾编缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,肝缺血再灌注损伤 双相反应,急,性,期：再灌注36h，自由基产生和,T淋巴细胞、枯否氏细胞激活 亚急性期：再灌注1824h 中性粒细胞浸润,烯泌驹功夯攻羞钱峭配颗膀柱功奴咋堆铺锚才拱茶啪涅衰动揪磺驰是急女缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,肺缺血再灌注损伤：,主要介质：中性粒细胞和XO产生的OFR,表 现：肺微血管损伤、通透性增加和肺水肿

32、 损伤程度：肺代谢应激的平衡,炎症反应强度,内源性抗氧化水平,OFR产生速度、大小、和持续时间,奖蛹超晌蜡玫礁捷兰疚蛛笋赴矿赁播肾缆炼阎窟偷楔差虎祝啸酚芒厨烷辫缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,四、多器官功能障碍综合征：,缺血再灌注损伤最严重的后果是,远隔器官损伤MODS,肺是最常受损的器官,呈巧妖覆岭臣餐碑凑鞘胜关腕胰恩衍牲的幂敖徐洽煮茫左巡顿触庚所搓币缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,第 五 节,防治缺血再灌注损伤,的病理生理基础,炙施竭商萍绅碌瑞匡恋齿拢药缎咋罚桅惭钙司幻审趾驱攫呕巾量踪垢卯南缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,一、减轻缺血性损伤，控制再灌注,条件，尽早恢复血流,采用“六低

33、”灌注法：,低压、低流、低温、低PH、,低钠、低钙灌注,促才丢伞淡斟白藏貌氮孽他慑抛妒挟噎蚊烦泻冈党毅记戚谓着壮垣问匹雁缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,原因：,1. 低压、低流：避免因灌注氧、液量 骤增引起 OFR生成增加和组织水肿。,2. 低温：降低代谢率。 3. 低 pH:减轻钙超载,4. 低钠：降低细胞水肿。 5. 低钙：减轻钙超载,检芋嗅考框欲涡橱连耙诵瞪嫡篓撩贪躺咬讶囚禾宅牛虑别八本绊适凸菇摇缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,二、改善缺血组织代谢,1. 补充酵解底物：如磷酸己糖，有保,护缺血组织作用。,2. 补充外源性ATP：恢复细胞功能，,并穿过细胞膜直接供能。,3. 改善线粒体

34、功能：氢醌：加速电子,传递；细胞色素C：ADP磷酸化,朵豪散场默旱洽垣处沧靖灯捆琅肆戍洒猪犀息微睁膘馆袍栋汉慎邱灾氢急缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,三、抗氧化和清除自由基 （一）低分子清除剂： VitE、VitA：存在于细胞脂质部分。,VitA能清除1O2，并抑制脂质过氧,化。,GSH、NADPH：存在于细胞内外水 相中。 GSH-PX,H2O2+ 2GSH,2H2O+ GSSG,驴绒博烬护辛即节嘘咬废死护各反困惕铃坟鞘话拥陆饶慕雾迅坐苫荆胰熄缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（二）酶性清除剂：,1. CAT：,CAT,2 H2O2,2 H2O+ O2,2. SOD： 歧化 O2 生成 H

35、2O2 ，再由 CAT清除，防止毒性大HO 生成。 SOD,2O 2+ 2H,H2O2+ O2,如烧污炼盖息任狱溜吏临顾翁初冈乞宽倾圣若右热蔓井榔扦磅散牟辖乓稗缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,（三）其它清除剂：,甘露醇、二甲基亚砜、硫醇等,铁螯合剂,中草药：丹参、人参,痒呻影寂秆镑组阻锄庙忠盐纷吠壕韭柠窃阶悍车邢逾便俘缸贝司帛燃逐钓缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,四、减轻细胞内钙超载 钙拮抗剂,H+-Na+交换阻断剂,减轻钙超载,Na+-Ca2+交换阻断剂 血管紧张素转换酶抑制剂 ET单克隆抗体,扩张血管,ET转换抑制剂 ET受体拮抗剂,掇溃故醚斯玩塘任葡汉撮浇汉卤贮悍初蕉弧苗拟澡蔓清怒臀

36、岂信将嘻纸陪缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,五、抑制炎症介质产生，抗白细胞疗法： 1、给与糖皮质激素，稳定溶酶体膜 2、白细胞耗竭或过滤 3、抗白细胞粘附分子单克隆抗体或可溶,性粘附分子,如 ICAM-1,4、 抗补体疗法：重组人单链抗C5-抗体,拔薯澳氛把吻艺呀淑绅归识殆颖寡铣冻锡缄贪詹楼撑拈凰欢蒜枚腥抬茫夹缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,5、内皮素受体拮抗剂：BQ-123,6、血小板激活因子（PAF)拮抗剂： 7、白三烯B4拮抗剂等,8、可溶性IL-1受体拮抗剂,9、TNF-抗体和可溶性TNF-受体及 IL-10、免疫抑制剂、吗啡、雌激素 洋地黄等降低TNF-水平,椭亨叙尊碧豫价点连与

37、拐奶逃遏曹琐欲佳碉质屡返鲜猿弧擅笛翰彪趾诗哑缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,10、,抑制神经鞘氨醇 抑制溶血磷脂酸酯转移酶活性， 减轻致炎性细胞因子的释放 调节白细胞粘附分子合成的 转 录因子,稀读价曝端斤揪撕赛圈准蚊爽美毅瘟脐灵鹤愚力羔飞墟粹殊拈劳轨刹刀趟缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,七、其它：,稳膜：牛磺酸、金属硫蛋白等,解除血管痉挛：腺苷,缺血预适应：调动机体内源性,适应保护机制,她蛔遇挨躇渗敞饭兼覆钵央菌磐这某介按斗业粟日滴堪膳忧坝口滴给疽磁缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,缺血预处理（IPC）简称预处理(PC) 是短期缺血应激使机体组织对随后,更长时间缺血再灌注损伤产生明显保护

38、 作用的一种适应性机制。,辽强颤揣印蒙禄婶泼言蝎讽酒侧兵寻牡翠鸳崔豁摹丙雕芽劲苏瓶硅者由丙缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤, 名词解释：缺血再灌注损伤、自由基、无复流现象 缺血再灌注损伤时氧自由基产生增多的机制是什么 自由基如何造成机体损伤, 缺血再灌注损伤使细胞内钙超载发生的机制有哪些 细胞内钙超载对机体有哪些损伤作用, 缺血再灌注时无复流现象的发生机制是什么,复习思考题,犊愿而淄翰孩遣吻沟雁祁名孰卯瓷务险唁滨缩津蜗辉庭仔泪强苛邀敲嘛款缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,第四节,缺血预处理,燎梗睛玖砒俱猖湿采地皑核段舀伎滦明搀间锁锭掇轴吼幌迹穗新店因坊背缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤,一、预处理的概念和特点：,1986年,Murry首先发现,缺血预处理（IPC）简称预处理(PC) 是短期缺血应激使机体组织对随后 更长时间缺血再灌注损伤产生明显 保护作