血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂PPT参考课件

1、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床应用及进展,1,ACS发病机制和治疗策略 抗血小板药物的作用机制 GPIIb/IIIa拮抗剂临床研究汇总 盐酸替罗非班的临床研究 欣维宁的药理作用和临床研究 GPIIb/IIIa临床应用常见问题,内 容 提 要,2,ACS发病机制和治疗策略,3,非ST段抬高ACS病理生理,在斑块破裂处纤维蛋白原 通过GP IIb-IIIa受体相互交联,血小板,纤维蛋白原,斑块破裂,GP IIb-IIIa,富含血小板血栓在 冠脉内形成部分堵塞,未堵塞管腔,血栓,动脉壁,溶栓无效 抗血小板有效,4,ST段抬高MI病理生理,在斑块破裂处纤维蛋白 网使聚集的血小板稳定,血小板

2、,红细胞,纤维蛋白网,GP IIb-IIIa,血栓完全堵塞冠脉,溶栓有效 抗血小板也有效,5,凝血酶生成,组织因子,黏附分子,血小板激活,血管壁炎症反应,PCI血栓形成主要机制,6,血小板,小而无核的血细胞，主要功能是维持止血 在循环中的数量约1.5 兆，寿命约10天 黏附于血管内皮的破裂处 与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生改变 血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质和生长因子,稳定的血小板,激活的血小板,7,血小板粘附和激活,（TXA2、ADP、凝血酶）,8,血小板聚集,纤维蛋白原或vWf因子,GPIIb/IIIa,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,9,血小板在血栓形成中的作用,

3、血小板聚集：为血栓形成的前提和核心， 凝血系统激活的前提和核心。 没有血小板激活，就没有血栓形成 抗血小板治疗：是ACS的首要治疗措施之一。,10,STEMI,Clinical finding,ECG,Serum markers,Risk assessment,Non-cardiacchest pain,Stableangina,UA,NSTEMI,Negative,Positive,ST-T wave changes,ST elevation,Lowprobability,Medium-high risk,ThrombolysisPrimary PCI,Aspirin + GP IIb/II

4、Ia inhibitor clopidogrel + heparin/ LMWH + anti-ischemic RxEarly invasive Rx,Discharge,Negative,Diagnostic rule out MI/ACS pathway,STEMI,Negative,Atypical pain,Low risk,Aspirin, heparin/low-molecular-weight heparin (LMWH) + clopidogrelAnti-ischemic Rx Early conservative therapy,Ongoing pain,DM=diabe

5、tes mellitus. Cannon, Braunwald. Heart Disease. 2001.,Rest pain, Post-MI, DM, Prior Aspirin,Exertional pain,The Spectrum of ACS,11,主要抗血小板药物的作用机制,12,凝血酶 胶原 5-羟色胺 肾上腺素,血小板活化,活化的血小板,COX,ADP受体 拮抗剂,Gp IIb/IIIa 受体,主要抗血小板药物作用机制,13,14,White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B.,GP IIb/IIIa 受体拮抗剂作用机制,Resting

6、 platelet,Plaque rupture and platelet adhesion,Platelet activation,Prevention of platelet aggregation,GP IIb/IIIa expression,Fibrinogen,GP IIb/IIIa inhibitor,vWF,vWF,vWF,Agonists,released,Vessel Wall,15,大量循证医学研究证实GPIIb/IIIa受体拮抗剂显著改善ACS和PCI患者临床预后,16,1,30 天死亡,27% P=0.024,GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用,Kong D

7、, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-655,17,9%,GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用,18,19,GP IIb/IIIa 在糖尿病人中的应用,Roffi M, et al. Circulation. 2001;104:2767-2771. (with permission),30天死亡,2163 687 362 1677 412 1157 6458,PURSUIT PRISM PRISM-PLUS GUSTO IV PARAGON A PARAGON B Pooled,6.1% 4.2% 6.7% 7.8% 6.2% 4.8% 6.2%,5

8、.1% 1.8% 3.6% 5.0% 4.6% 4.9% 4.6%,P=.33 P=.07 P=.17 P=.022 P=.51 P=.93 P=.007,Trial N Odds Ratio 96:1445-1453. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,替罗非班的临床研究,RESTORE Tirofiban 对高危冠脉介入病人预后和再狭窄疗效的随机试验 PRISM-PLUS Tirofiban 对不稳定心肌缺血病人治疗研究,22,RESTORE,用药方法,UA/AMI 72Hr n=21

9、41,阿司匹林325mg 肝素10000u iv 介入导丝通过冠 脉病变,随机分组,tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,安慰剂10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,ACT 300400S,n=1071,n=1070,术后应停用肝素，当ACT180s时，拔除动静脉鞘管;替罗非班持续输注36小时,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,23,联合终点：需紧急血运重建者：30天内安慰剂组为10 .5%, tirofiba

10、n 组8%, 相对下降24%(p=0.052),The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,RESTORE：联合终点死亡/MI/紧急血运重建,RR=30%,RR=40%,RR=24%,24,RR=40% P=0.002,2 Days,7 Days,30 Days,8.7,5.2,9.8,6.9,10.5,8.0,/紧急血运重建 %,0,5,10,15,安慰剂 替罗非班组,RR=24% P=0.052,RR=30% P=0.016,联合终点,RESTORE：联合终点死亡/MI/紧急血运重建,40%,30%,24%,The

11、 RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,25,RESTORE: 30天MI发生率,30天发生MI的比例:安慰剂组5.7%, tirofiban 组4.2% ,下降26%(p0.113) 即使是在PCI早期发生了MI, 但停用tirofiban 后未见任何反弹迹象,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,5.7%,4.2%,RR=26%,26,RESTORE- 出血发生率,The RESTORE Investigators. Circulati

12、on. 1997; 96:1445-1453.,27,RESTORE 结论,ACS接受PCI患者使用tirofiban 可有效预防不良心 脏事件的发生 联合终点：死亡/MI/紧急血运重建 48小时 40% p=0.002 第7天 30% p=0.016 第30天 24% p=0.052 两组间主要出血并发症无明显差异（P=0.096) 两组间严重血小板减少(50 000/mm3)均罕见 替罗非班组0.2% ，安慰剂组 0.1%; P=1.000,28,PRISM-PLUS,UA/NSTEMI n=1570 阿司匹林 325mg,随机,tirofiban 0.4ug/kg/m iv 30 min

13、 0.1ug/kg/m iv 48h 肝素1000u/h iv 48h,肝素5000u iv 1000u/ h iv 48h,Aptt=2 倍,n=773,n=797,PCI,n=475,tirofiban 0.1ug/kg/m iv 1224h 肝素50007500u iv 然后1000u/h iv,肝素50007500u iv 然后1000u/ h iv,介入术后停用肝素 ( 拔除鞘管前最少2小时)，术后Tirofiban持续应用1224小时,The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,29,P

14、RISM-PLUS,RR=risk reduction. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,RR=66% P=0.01,2 Days,7 Days,RR=43% P=0.006,RR=30% P=0.03,30 Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,0,5,10,15,Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773),死亡/心梗患者 (%),66%,43%,30%,30,死亡/心梗患者 (%),PCI前输注48小时, 术中及术后持

15、续输注12-24小时, 平均输注: 71.3+20 小时,PRISM-PLUS,The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,4,31,PRISM-PLUS: Death/MI in Diabetes,4.7%,1.2%,3.1%,Throux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.,Heparin,(n=193),Tirofiban + Heparin,(n=169),Patients (%),9.3%,0.0%,P=0.03,15.5%,P=0.002

16、,19.2%,11.2%,P=0.03,Day 7,Day 30,Day 180,48 hours,P=0.005,100%,87%,70%,42%,32,替罗非班显著降低UA/NSTEMI患者TnI水平,Heparin (n=52) Tirofiban + Heparin (n=53),TnI (ng/mL),基线,峰值,0,6,12,18,PRISM-PLUS 研究,Januzzi JL, et al. Am J Cardiol. 2000;86:713-717.,3.2,8.5,P=0.016,24小时平均,33,PRISM-PLUS：出血发生率,PRISM-PLUS Study Inv

17、estigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,n=773,n=797,P=0.34,*主要出血的定义：血红蛋白下降4.0g/dl、需输血2u、需外科纠正出血、颅内出血、腹膜后出血、 任何复合出血情况,*,34,ACS患者接受tirofiban 治疗可有效减少不良心脏事 件的发生 对于所有患者联合终点：死亡/MI 48小时 66% p=0.01 第7天 43% p=0.006 第30天 30% p=0.03 6个月 22% p=0.06 对于行PCI的患者在术前,术中,术后持续滴注 第30天死亡/MI 44% p=0.03 与肝素合用出血副作用未见明

18、显增加（P=0.34),PRISM-PLUS：结论,35,国内第一个GP IIb/IIIa 受体拮抗剂 欣维宁药理作用和临床研究,36,药理作用,抗血小板聚集作用：,欣维宁对血小板聚集率（%）的影响（X S） 试验组（n =101）实测值 对照组（n=99）实测值 给药前 54.0 19.3 57.0 20.4 给药后 29.1 21.6 52.1 19.5 变化率 -24.9 23.7 - 4.9 24.9 实验组给药前后及两组之间的变化均有显著性,37,主要药代动力学的相关参数,半衰期:约为23小时 达峰时间: 静注后5分钟血小板抑制率大于93% *静注时，替罗非班对离体血小板聚集的抑制剂

19、量和浓度成正比。 受体的可逆性 停药1.5-4小时，血小板的功能迅速恢复。,38,三种静脉GPb/a受体抑制剂的比较,39,JACC 2001,药代动力学曲线,三种静脉GPb/a受体抑制剂的比较,40,对血小板抑制的可逆性,% 血小板聚集率,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,依替巴肽,替罗非班,阿昔单抗,停用药物,小时,三种静脉GPb/a受体抑制剂的比较,Scarborough RM, et al. Circulation. 1999;100:437-444.,41,欣维宁（盐酸替罗非班）治疗急性冠状动脉综合症有效性和安全性临床研究,欣维宁临床研究协作组

20、： 华中科技大学同济医学院附属同济医院 华中科技大学同济医学院附属协和医院 郑州大学国家药品临床研究基地 （郑州大学附属第一医院） 华中科技大学同济医学院临床药理研究所,临床心血管病杂志2006年4月第22卷第4期,42,方法 一项随机、双盲、多中心研究 200例24h内伴有反复发作胸痛及典型的ST-T改变或 血清酶水平改变已接受 Asprin治疗的UA/NSTEMI患者 疗效观察指标 ： 1）任何原因的死亡 2）新的MI 3）顽固性缺血状态 4）血小板聚集率 安全性评价：1）不良反应 2）对一般生命体征的影响 3）实验室检查,欣维宁验证临床研究,43,欣维宁验证临床研究,给药方法 试验组：

21、1) 欣维宁 0.4ug/kg/min 30分钟, 随后0.1ug/kg/min，2-5天 2)肝素5000IU,静脉注射,随后1000IU/h静脉点滴（试验中期调整肝素剂量，负荷量和维持量均减半)同时根据APTT值调整肝素剂量，使APTT控制在正常水平的1.5-2倍) 3)阿司匹林肠溶片 对照组： (安慰剂+肝素+ASA): 用法用量同上,44,RRR=55% P=0.096,4.5 Days,RR=52.6% P=0.01,30 Days,13.1,5.9,29.3,13.9,0,10,20,30,Heparin (n=99) Tirofiban + Heparin (n=101),死亡/

22、心梗/顽固性缺血患者 (%),55%,52.6%,欣维宁验证临床研究,45,欣维宁验证临床研究,对血小板聚集率的影响,46,安全性-出血不良反应,欣维宁验证临床研究,47,欣维宁作为一种可逆性的GPIIb/IIIa受体抑制剂，作用机制新颖、安全性好、疗效确切。欣维宁与肝素、ASA合用可降低ACS患者心血管事件的发生率，其疗效优于单纯的肝素/ASA联合用药。这与国外PRISM-PLUS得到的结果基本一致。,结 论,48,欣维宁-产品特点,国内第一个血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 PCI术前尽早应用 临床获益更多 显著降低ACS和PCI患者死亡/心梗等严重不良事件 5分钟血小板抑制率93% 快速

23、完全抑制血栓形成，方便患者急救 可逆性好 停药后1.5-4小时血小板功能迅速恢复， 使用安全方便 进口包材，严格把关，确保产品品质。,49,欣维宁适应证和用法用量,ACS 的药物治疗（UA/NSTEMI） 欣维宁负荷量0.4ug/kg/min静脉滴注30min 维持量0.1ug/kg/min静脉滴注48-108h ACS的介入治疗PCI（UA/NSTEMI/STEMI） 欣维宁负荷量10ug/kg 3min以上静脉推注； 维持量0.15ug/kg/min静脉滴注36h,50,欣维宁-包装价格,规格 100ml:5mg 价格: 456元 疗程价格: 介入治疗1368-2280元 药物治疗1824

24、-3648元,51,三联抗血小板药物的效果和安全性 早期应用更多获益 合用抗凝药物的剂量,52,三联抗血小板药物 联合治疗的效果和安全性,53,1 年,CREDO研究 波立维在PCI患者中的疗效和安全性,A组,B组,n=2116 患者,PCI,28天,安慰剂负荷剂量 + ASA 325 mg,安慰剂 + ASA 81325 mg,波立维 75 mg + ASA 81325 mg,PCI前324 小时,波立维负荷剂量300 mg+ ASA 325 mg,波立维 75 mg+ ASA 325 mg,波立维 75 mg+ ASA 325 mg,Steinhubl S, et al. JAMA, No

25、vember 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420,54,* On top of standard therapy including ASA PP=Per-Protocol,CREDO 研究 在进行PCI阶段GPIIb/IIIa拮抗剂的应用,Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420,55,氯吡格雷与安慰剂亚组分析 28天主要结果（死亡，心梗或急性 TVR）,Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, N

26、o 19: 2411 2420,CREDO研究,A：PCI前3-6小时给予研究药物,GPIIb/IIIa 抑制剂 是(N=417) 否(N=476),氯吡格雷较好 安慰剂较好 RRR %,GPIIb/IIIa 抑制剂 是(N=378) 否(N=473),B：PCI前6-24小时给予研究药物,-3.0 -21.8,45.3 28.3,0,20,-20,-40,40,60,接受GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的患者在28天时显示出更多的益处,56,安全性: 大出血事件28 天的结果 ITT(意向治疗人群),* On top of standard therapy including ASA ITT=

27、Intent-to-treat population PP = Per Protocol population,CREDO研究,57,安全性: 小出血事件28 天的结果 ITT(意向治疗人群),* On top of standard therapy including ASA ITT=Intent-to-treat population PP = Per Protocol population,CREDO研究,58,CREDO 研究的患者接受了全美最好的标准治疗： 阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂（几乎半数患者接受GPIIb/IIIa抑制剂） GPIIb/IIIa和氯吡格雷联合应用，显示出 进一步的益处。 同时接受GPIIb/IIIa抑制剂的患者并未显著增加严重出血和小量出血，重要的是无致命性出血或颅内出血。,CREDO研究,59,早期应用GPIIb/IIIa 临床获益更多,60,血小板抑制 95% N=125,血小板抑制95% N=344,MACE %,PCI后早期血小板抑制水平和MACE密切相关,14.4%,55% P=0.006,6.4%,PCI后10分钟的血小板抑制,the GOLD Multicenter Study 2001.103:25722578,61,早期应用有效