21章_经皮给药制剂 (2)

1、,第十八章 经皮吸收制剂,第一节 概述,一、经皮传递系统(TDDS)又称经皮治疗系统(TTS) 系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 广义的经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。,二、TDDS 的特点,优点： 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； 延长有效作用时间，减少用药次数； 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患

2、者可以自主用药，也可以随时停止用药。,TDDS 的局限性：,由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用； 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物； 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。,一、皮肤的基本生理结构与吸收途径,（一）皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。,第二节 药物的经皮吸收,(二)药物在皮肤内的转移,1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到

3、体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。,二、影响药物经皮吸收的因素,(一) 生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。,(二)剂型的理化性质,1、药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物； 半衰期短需要频繁给予的药物； 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的 药物。,2、分配系数与溶解度 脂溶性适宜的药物。 3、分子大小与形状 分子量大于500的物质较难通过角质层。 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；,4、p

4、Ka 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。 表皮：pH 4.25.6；真皮：pH 7.4 5、熔点 低熔点的易于吸收。熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。,(二)剂型因素,1、剂型 2、基质 3、pH值 4、药物浓度与给药面积 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5、透皮促进剂,三、药物经皮吸收的促进方法,（一） 化学方法 1、经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加

5、速药物穿透皮肤的物质。,1、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。常与丙二醇合用。 2、油酸 反式构型不饱和脂肪酸具有很强的打乱脂质双分子层有序排列作用，与丙二醇有协同作用，常用浓度小于10%。 3、肉豆蔻酸异丙酯 刺激性小，与其他促渗剂有协同作用,4、二甲基亚砜(DMSO) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2)癸基甲基亚砜（DCMS ） 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。,5、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小

6、，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。,6、醇类化合物 含有25个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。 7.其他吸收促进剂 挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油等 氨基酸及其衍生物,（二）物理方法,1、离子导入技术 （iontophoresis） 离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。 2、超声导入 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由

7、Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。 3、微针,第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺,一、药物选择原则 1、剂量 2、理化性质 3、生物学性质,二、经皮给药贴剂的分类,(一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。,(二)粘胶分散型,粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮

8、库，均匀涂布在不渗透背衬层上。,(三)骨架扩散型,药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也可以在符合后再行分割。,(四)微贮库型,微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液

9、滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。,(一)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。,(四)经皮给药贴剂的辅助材料,1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶 2、丙烯酸型压敏胶 3、硅橡胶压敏胶,4、热熔压敏胶 苯乙烯异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS) 可用于热熔性压敏胶的原料，加热至100左右时，呈现可塑性。 5、水凝胶型压敏胶 水凝胶型贴剂（巴布剂）的压敏胶基质组成包括凝胶骨架成

10、分、填充剂、保湿剂、成膜剂和水等，交联型的还得加入交联剂与交联调节剂。,（二）系统组件材料 1、背衬材料 2、控释膜 3、骨架与储库材料 4、防粘层材料,(三)背衬材料、防粘材料与药库材料,1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。,2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。 3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。,二、制备工艺,经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架粘合工艺

11、。,31,32,33,四、经皮吸收制剂的质量控制 (一) 经皮吸收制剂释放度测定法 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分： 1、体外评价 主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。,释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。,2、体内评价 主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。,粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘附力(adhesive strength)的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。 通常采用测定剥离力的方法，一

12、般使用剥离角度为180，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。 180剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。,(二)其他一些质量控制,2、快粘力（tacking strength)的测定 系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。 TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。 测定快粘力的方法有多种： (1) 拇指试验（thumb tack test) ； (2) 滚球试验（roling ball tack test) ； (3) 剥离快粘力试验（peel tack test) 。,3、内聚力（cohesive strength)的测定 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力