脂蛋白相关磷脂酶A2 Lp-PLA2.ppt

1、心脑血管疾病是造成人类死亡的主要病因,单位：人/10万人,单位：人/10万人,来源：2010中国卫生统计年鉴,来源： 美国国家健康统计中心 2010,中 国,美 国,动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病的主要原因,动脉粥样硬化导致的栓塞性疾病疾病是心脑血管疾病病理基础之一，主要表现为：胆固醇、脂肪等物质在大、中型动脉内膜积聚，形成血栓、斑块，导致血管狭窄、闭塞，最终出现供血障碍甚至梗死，临床上表现为不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑梗死等。,临床研究显示胆固醇升高是动脉粥样硬化形成的主要原因。而血浆HDL-C水平每升高0.03 mmol/L，患冠心病危险性即降低2%-3%。因此有效的调脂治疗能大幅度降

2、低动脉粥样硬化的风险。常用的调脂治疗策略如下： 1、饮食 减少高油脂、高糖、高盐食物的摄入 2、药物 根据医生建议，服用他汀类等可调节脂代谢的药物。有早发冠心病家族史的人群即使LDL-C水平正常，依然能从中受益 3、生活习惯 减少熬夜、酗酒、吸烟等行为。过度肥胖的人群应尽可能降低体重 4、高胆固醇血症、高血压、糖尿病患者 在控制疾病的情况下，尽早进行降脂治疗,及早预防能降低动脉粥样硬化的风险,来源：胡大一 .临床内科杂志. 2004,21(1): 2-4,及早预防能降低动脉粥样硬化的风险,针对性的干预和治疗 动脉粥样硬化高危人群筛选,血管造影,血清标志物检测,操作复杂，受临床医生个人经验影响大

3、，病人依从性差，不适合大规模筛查。 硬件要求高，不适合在乡镇卫生院等医疗条件相对较差的地方开展。,操作简单，一管血清即可完成检测，可与其他项目同步测定，非常适合大规模筛查。 对硬件要求不高，许多POCT设备即可完成检测，适合各医疗单位和机构开展。,多种细胞因子或趋化因子参与AS形成过程,泡沫细胞,脂纹,临界病变,动脉粥样化,纤维斑块,粥样斑块合并 病变/破溃,急性时相反应蛋白 CRP*、sPLA2*、SAA、纤维蛋白原，WBC,来源：Koenig W et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15,信号分子 细胞/趋化因子,细胞粘附分子,斑块

4、不稳定化,斑块破溃,IL-1 TNF-,IL-6* IL-18* MCP-1*,sICAM sVCAM sSelectins,IL-18* oxLDL* Lp-PLA2* GPx-1*,MPO* MMPs* MCP-1* PIGF*,PAPP-A* sCD40L*,冠心病患者LDL-C水平： 72%的患者低于130 mg/dL,LDL-C 130 (mg/dL),LDL-C 130 (mg/dL),数据来源：指南数据库，数据为入院时LDL-C水平,来源：Sachdeva et al. Am Heart J . 2009; 157:111-7.e2,总胆固醇及LDL-C在冠心病预测的的局限性,F

5、ramingham心脏研究26年随访数据显示： 35%冠心病患者的总胆固醇水平 200 mg/dL1 80%发生MI患者与未发生MI患者含有相似的胆固醇水平 冠心病患者LDL-C水平的中值为150 mg/dL1 仅有25%的早发性冠心病患者的发病与LDL-C水平升高有关2,来源：1Castelli , Atherosclerosis 1996, 124 suppl(1):S1-9 ; 2Genest et al. J Am Coll Cardiol . 1992; 19(4): 792-802.,HCY vs hs-CRP,我们期待 更优的 预测动脉硬化性疾病及其心脑血管事件风险的 血清标志物

6、！,Lp-PLA2，脂蛋白相关磷脂酶A2,欧美各国指南一致推荐,无症状成人心血管疾病风险评估指南（2010版） “可考虑对中等风险的无症状成人进行Lp-PLA2 检测以进一步评估心血管疾病风险。” 美国心脏病协会基金会和美国心脏协会,卒中一级预防指南（2011版） “在未有心血管疾病的患者中检测炎症指标Lp-PLA2可以鉴别出有较高卒中风险的患者。” 美国心脏协会和美国中风协会,高脂血症管理与动脉粥样硬化预防指南（2012版） “在有必要进一步对患者进行风险评级时，Lp-PLA2检测比hs-CRP具有更高的特异性。” 美国临床内分泌医师协会,欧洲心血管疾病预防临床实践指南（2012 ） ”对有

7、复发急性血栓事件的高风险患者可以检测Lp-PLA2 以进一步评估风险。“ 欧洲心脏病学会,“脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2)是血管内皮炎症的独立危险因子，也是目前检测血管内皮炎症的新指标。对心脑血管栓塞性疾病的预测、治疗和预后的判断具有重要意义。”,中华医学会心血管病学分会主任委员 著名心血管专家 胡大一教授,中国工程院院士，美国心脏病学院院士 著名心血管专家 张运教授,“脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2)已成为AS抗炎治疗的新靶点，初步研究发现通过抑制磷脂酶A2，可以减少血管壁脂质的沉积和巨噬细胞的浸润。”,摘自动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展,摘自2012中国脑卒中大会主题论坛报

8、告,国内专家指南一致认可,脂蛋白相关磷脂酶A2 Lipoprotein-Associated Phospholipase A2， Lp-PLA2 生成 由成熟的巨噬细胞、T-淋巴细胞、肥大细胞合成和分泌，并受炎性物质的调节。 大小 分子量为45 kDa，2/3与LDL-C结合，其余与HDL-C、vLDL-C结合。 作用 水解血小板活化因子，因此也叫做血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH） 水解LDL上氧化的磷脂，生成促炎物质溶血卵磷脂(Lyso-PC)和氧化游离脂肪酸(ox-FA)，具有促炎症和促动脉粥样硬化的作用。,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,来

9、源：Koenig et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26,巨噬细胞,泡沫细胞,吞噬,ROS,LDL,ox-LDL,吸烟、药物、高血压、糖尿病、高HCy,溶血卵磷脂 游离脂肪酸,中膜平滑肌细胞增殖,粥样斑块形成,单核细胞,斑块破裂,血栓形成,血管腔,内膜,中膜,外膜,改自Iribarren C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006, 26:5-6,Lp-PLA2致动脉粥样硬化机理,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,ox-LDL,ROS + LDL,进入内膜下

10、破坏内皮细胞,被巨噬细胞吞噬形成巨噬源性泡沫细胞 -脂纹,泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物 -粥样斑块,斑块破裂可形成栓子 -栓塞,斑块破裂形成溃疡后，促进血栓形成 -管腔狭窄,在纤维帽和粥斑病灶内可见钙盐沉积，管壁变硬变脆 -管壁破裂,不稳定斑块产生、释放更多的Lp-PLA2至循环,Lp-PLA2水解LDL上的氧化卵磷脂生成促炎物质 Lyso-PC和 ox-FA,Lyso-PC可促进单核细胞和T细胞的趋化聚集。ox-FA促进单核细胞衍生为巨噬细胞，吞噬ox-LDL变成泡沫细胞,ROS：活性氧自由基 LDL：低密度脂蛋白,ox-FA：氧化型脂肪酸 Lyso-PC：溶血卵磷脂,Lp-PLA2致

11、动脉粥样硬化机理,稳定粥样斑块,斑块破裂形成栓塞,不稳定粥样斑块,粥样斑块早期,Davidson MH, Jones PH. Am J Card Suppl 2008,Lp-PLA2与粥样斑块的稳定性,Lp-PLA2含量低 炎性细胞少,Lp-PLA2含量高 炎性细胞多,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2 染成棕红色,早期斑块 出现脂质池,稳定斑块 纤维帽变薄，出现小型坏死脂质核,易损斑块 薄纤维帽,破裂斑块 血管中出现血栓,Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006,血栓,斑块的

12、不稳定性与血液中Lp-PLA2含量成正比,Lp-PLA2 是AS特异的炎症因子,采用冠状动脉造影及血管内超声技术，确定为早期或轻微动脉粥样硬化组N=15例，非动脉粥样硬化的对照组N=15例。测定其Lp-PLA2和CRP的净含量。 与对照组相比，冠状动脉粥样硬化LP-PLA2含量差异显著（P0.01），而CRP差异无统计学意义。,Lp-PLA2水平在脑卒中和心肌梗死发生前后的变化 hsCRP急剧升高，Lp-PLA2急剧降低,脑卒中和心梗后，hsCRP水平急剧升高，而Lp-PLA2的含量和活性水平急剧降低。 原因是发生AMI前，斑块发生破溃，Lp-PLA2释放入血，导致Lp-PLA2水平升高。AM

13、I发生后，Lp-PLA2水平降低至某一水平。 LP-PLA2是一个动态的、风险预测的指标。,Elkind MSV et al. Stroke. 2009, 40: 3233 - 3237,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,检测受其他因素和指标影响较小，无需空腹检测 特异性较高、与斑块不稳定性具有更高的关联性 冠心病和缺血性卒中的独立危险因素,临床检测优势和意义,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2反映动脉粥样斑块的不稳定性 ，能在心（或脑） 梗发生前做出风险评估 ，鉴定高危人群，进行有效预防,Lp-PLA2

14、的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2的生化特性,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2 水平与心脑血管疾病呈显著线性相关。 Lp-PLA2是独立的心脑血管疾病风险预测指标，不受其他生物指标的影响，也为炎症、动脉粥样硬化与心脑血管疾病之间的联系提供了新的佐证。,The Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 153644.,32项前瞻性研究，79,036 名受试者,Lp-PLA2前瞻性研究汇总分析 Lancet 2010,来源： Anderson JL. Am J Cardiol . 2008;101

15、suppl:23F33F,无症状人群首次心血管疾病风险的预测荟萃分析,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,Lp-PLA2的临床应用,研究,心血管事件终点,年份,人群,病例/对照,相对风险,风险比值比,荟萃分析显示，首次发生心血管疾病的人群Lp-PLA2水平高于未发生心血管疾病的患者，提示Lp-PLA2在预测首次心血管疾病的发生方面具有价值。,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,来源：The Lp-PLA2 Studies Collaboration. Lancet 2010; 375: 153644,心脑血管疾病风险的预测荟萃分析,标准化后的Lp-PLA2水

16、平,发生疾病风险,5452例，18项研究,2265例，6项研究,3273例，15项研究,3694例，15项研究,发生冠心病,发生卒中,发生血管疾病死亡,发生非血管疾病死亡,对于健康人群或者稳定性血管疾病患者，Lp-PLA2水平越高，发生冠心病、卒中或血管疾病死亡的风险不断增加，而发生肺血管疾病死亡的风险变化不大，提示Lp-PLA2在预测心脑血管疾病风险方面具有价值。,94% 的Lp-PLA2 200 ng/ml 患者4年内未发生心血管事件,来源：Brilakis ES et al. Eur Heart J. 2005, 26: 137 - 144,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,

17、Lp-PLA2的临床应用,冠心病患者主要心血管事件风险的预测,Lp-PLA2/（ng/ml）,未发生主要心血管事件的比率/%,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,冠心病患者主要心血管事件风险的预测,来源：Sabatine MS et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:2463-2469,检测3766例稳定性冠心病患者的Lp-PLA2水平，随访6年，统计所有的心脑血管事件。研究显示： Lp-PLA2水平越高，未来发生心脑血管事件的概率越高。 Lp-PLA2270.8 ng/ml的稳定性冠心病患者的心脑血管事件

18、发生的概率是Lp-PLA2180.9 ng/ml的稳定性冠心病的1.5倍。,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,冠心病患者主要心血管事件风险的预测,来源：Koenig W et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006,26: 1586-1593,检测1051名冠心病患者（30-70岁）的Lp-PLA2水平，随访4年，研究显示： 即使考虑LDL-c、NT-proBNP、CysC等高危因素的影响，Lp-PLA2依然与冠心病患者的预后相关。 Lp-PLA2296.6 ng/ml的冠心病患者发生心脑血管事件的风险是Lp-PLA

19、2 222.9 ng/ml的冠心病患者的2倍（5.8% vs 10.6 %）（p=0.03）。,来源： Anderson JL. Am J Cardiol 2008;101suppl:23F33F,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,冠心病患者的预后评估荟萃分析,研究,心血管事件终点,年份,人群,病例/对照,相对风险,风险比值比,荟萃分析显示，对于冠心病或发生过急性心肌梗死的患者，Lp-PLA2水平越高，病情加重、发生或者再次心血管事件的风险也越高，提示Lp-PLA2在冠心病患者的预后方面具有价值。,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA

20、2的临床应用,来源：胡威威，李海涛. 中国循证心血管医学杂志.2010, 3 (2): 287-290,检测96例冠心病患者的Lp-PLA2水平、冠状动脉病变支数以及Gensini积分（反映动脉狭窄程度）。发现Lp-PLA2水平越高的患者，其病情越严重。,冠心病患者心血管疾病严重程度的评价,* p 0.001 在去除年龄、性别、高血压、 BMI、糖尿病、吸烟和LDL-C水平后,来源：Gerber et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006, 26: 2517-2522,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,心梗患者的预

21、后评估荟萃分析,随访天数,发生MI后生存率,发生MI后，高水平Lp-PLA2患者1年内死亡风险是低水平患者的5倍,271例心肌梗死患者，随访1年,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,检测1946例普通市民Lp-PLA2水平，并进行为期11年的随访，其中151例发生了第一次脑卒中事件。 高水平Lp-PLA2人群的脑卒中发生风险比低水平Lp-PLA2人群增加了5倍。,来源：Katan et al. PLoS ONE. 2014, 9(1): e83393,无症状人群首次脑卒中风险的预测,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,检测

22、929例缺血性脑卒中患者Lp-PLA2水平，并进行为期8年的随访， Lp-PLA2水平越高的患者再次发生缺血性脑卒中的风险越高。,来源：Wassertheil-Smoller et al. Hypertension. 2008;51:1115-1122,脑卒中患者再卒中风险的预测,来源：Elkind MS, et al. Arch Intern Med. 2006;166:2073-2080,Lp-PLA2 升高，卒中复发风险加倍,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,脑卒中患者再卒中风险的预测,467例脑卒中患者，随访6.2年,传统风险因子在冠心病患者中 的

23、流行程度,Khot et al. JAM. 2003; 290(7): 898-904,62.4% 冠心病患者仅含有0-1个传统风险因子,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2在各科室的临床应用,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,Lp-PLA2在动脉粥样硬化风险预测方面的应用,Lp-PLA2的生化特性,结果判读,注意事项,Lp-PLA2的临床应用,对于已经明确患有冠心病的患者： Lp-PLA2水平较低，提示动脉粥样硬化斑块稳定性较好，不易破溃；Lp-PLA2水平较高，提示动脉粥样硬化斑块稳定性较差，易破溃，引起急性心血管事件（不稳定心绞痛、心肌梗死）。 对于发生过急性心脑血管事件的患者： Lp-PLA2水平与再次发生心脑血管事件的风险相关，Lp-PLA2水平越高，再次发生心脑血管事件的风