病理生理学课件：第十七章_肝功能不全

1、第十七章 肝功能不全,(Hepatic dysfunction),复旦投毒案,2013年4月上海复旦大学上海医学院研究生黄洋遭他人投毒后死亡的案件。犯罪嫌疑人林森浩是受害人黄洋的室友，投毒药品为剧毒化学品N-二甲基亚硝胺。,N-二甲基亚硝胺 用作溶剂、有机合成中间体 高毒性，可疑致癌化学物质 经吸入、食入、经皮肤吸收 肝肾损害,学习要点,概念：肝功能不全、肝功能衰竭、肝性脑病、假性神经递质、肝肾综合征 肝性脑病的发病机制： 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 肝功能不全、肝性脑病的病因诱因及分类分期 肝功能不全综合征时机体的机能、代谢变化 肝肾综合征的发病机制,肝实

2、质细胞和非实质细胞： 消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收 代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子及抗凝血因子、免疫球蛋白、补体 合成功能：如白蛋白、糖原 生物转化功能：氨、药物、毒物,肝脏的大体解剖图,肝脏功能：,肝功能不全： 各种病因严重损害肝脏细胞，使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。 肝功能衰竭(hepatic failure)： 是指肝功能不全的晚期阶段，临床上主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。,肝功能不全：,肝性脑病的概念,肝性脑病： 在排除其他已知脑疾病的前提下，继发

3、于严重肝病的神经精神综合征。 严重肝脏疾病是病因 导致肝脏不能处理毒性代谢产物，或门-体分流致使毒性产物绕过肝脏。 产生一系列神经精神症状为后果 最终出现肝昏迷。,肝性脑病的分类,内源性肝性脑病(Endogenous HE) 由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。 肝脏不能处理毒性代谢产物 急性、无明显诱因、血氨可不高 外源性肝性脑病(Exogenous HE) 多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。 毒性产物绕过肝脏 明显诱因、血氨升高,1998年维也纳第11届世界胃肠病学大会,肝性脑病的类型,肝性脑病的分期,性格行为 轻微改变,

4、精神错乱行为异常,昏 睡,昏 迷,肝性脑病的发病机制,肝功能 障碍,星形胶质细胞增多 脑水肿,？,肝性脑病的病理生理学基础： 肝功能衰竭 门-体静脉之间侧支循环形成 手术分流,肝性脑病的发病机制,肝功能 障碍,星形胶质细胞增多 脑水肿,氨中毒学说(1930s) 假性神经递质学说(1970s) 血浆氨基酸失衡学说(1970s) GABA学说(1980s),肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,氨基酸中毒学说： 严重肝功能障碍时，由于氨的产生增多而清除不足，引起血氨增高及氨中毒。氨是脂溶性的，可以通过血脑屏障进入脑内，干扰脑细胞的功能及代谢，导致肝性脑病。 1. 血氨增高的原因 2. 氨对脑的毒性作用

5、 发病机制的中心学说,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,血氨增高的原因： 肝脏清除血氨功能发生障碍是重要原因 血氨清除不足 血氨生成增多,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,血氨增高的原因： 血氨清除不足,肝功能障碍： 催化鸟氨酸循环的酶活性降低 鸟氨酸循环所需底物严重缺乏 能量不足 门-体分流： 肠道吸收的氨直接进入体循环,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,血氨增高的原因： (2) 血氨生成增多,75%,25%,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,血氨增高的原因： (2) 血氨生成增多,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,2. 氨对脑的毒性作用： 干扰脑细胞的能量代谢 脑内神经递质的改变 对神经细

6、胞膜的抑制作用,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,2. 氨对脑的毒性作用： 干扰脑细胞的能量代谢：ATP生成，ATP消耗,与-酮戊二酸结合生成谷氨酸NADH-酮戊二酸ATP 抑制丙酮酸脱氢酶活性乙酰COA三羧酸循环 与谷氨酸结合生成谷氨酰胺ATP,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,2. 氨对脑的毒性作用： (2) 脑内神经递质的改变：兴奋性神经递质，抑制性神经递质,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,2. 氨对脑的毒性作用： (3) 对神经细胞膜的抑制作用,血氨,干扰神经细胞膜上 Na+-K+-ATP酶的活性,与K+竞争,影响Na+、K+在神经细胞膜内外的正常分布,膜电位改变和兴奋性异常、影响神

7、经传导活动。,降低血氨的措施： 口服乳果糖 弱酸灌肠 给予谷氨酸、精氨酸 口服抗生素,减少肠道氨的吸收,降低血氨,抑制肠道细菌，减少氨的生成,肝性脑病的发病机制氨基酸中毒学说,肝性脑病的发病机制,肝功能 障碍,星形胶质细胞增多 脑水肿,氨中毒学说(1930s) 假性神经递质学说(1970s) 血浆氨基酸失衡学说(1970s) GABA学说(1980s),肝性脑病的发病机制假性神经递质学说,假性神经递质学说： 由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉,脑干网状结构

8、上行激动系统,网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,肝性脑病的发病机制假性神经递质学说,假性神经递质(FNT)： 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,肝性脑病的发病机制假性神经递质学说,1. 假性神经递质的形成过程,肝性脑病的发病机制假性神经递质学说,2. 假性神经递质的致病作用,治疗：左旋多巴（L-DOPA） 原理： L-DOPA可透过血脑屏障，在脑内可转变为多巴胺和NE。以取代神经末梢突触中的假性神经递质，使正常神经传导功能得以恢复。,肝性脑病的发病机制假性神

9、经递质学说,肝性脑病的发病机制,肝功能 障碍,星形胶质细胞增多 脑水肿,氨中毒学说(1930s) 假性神经递质学说(1970s) 血浆氨基酸失衡学说(1970s) GABA学说(1980s),肝性脑病的发病机制血浆氨基酸失衡学说,血浆氨基酸失衡学说：,healthy： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸 = 3.0 3.5 （亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸） Liver failure: BCAA / AAA 0.61.2,肝性脑病的发病机制血浆氨基酸失衡学说,1. 血浆氨基酸失衡的原因：,肝性脑病的发病机制血浆氨基酸失衡学说,2. 芳香族氨基酸增多的毒性作用：,治疗：口服或静脉输注以支链氨

10、基酸为主 的氨基酸混合液,可纠正氨基酸代谢 的不平衡，对门体分流性脑病的疗 效较好。,肝性脑病的发病机制血浆氨基酸失衡学说,肝性脑病的发病机制,肝功能 障碍,星形胶质细胞增多 脑水肿,氨中毒学说(1930s) 假性神经递质学说(1970s) 血浆氨基酸失衡学说(1970s) GABA学说(1980s),肝性脑病的发病机制GABA学说,GABA及其受体增高的原因：,Healthy：, 肝分解GABA减少，或侧枝循环 上消化道出血， GABA生成增多 血脑屏障通透性增高,Liver failure：,肝性脑病的发病机制GABA学说,GABA毒性作用： GABA是主要的抑制性神经递质； GABA受体

11、：由GABA受体、苯二氮卓（BZ）受体、巴比妥类受体和氯离子转运通道超分子复合物组成 氯离子通道开发氯离子内流神经细胞超极化突触后抑制作用,肝性脑病的发病机制综合学说,肝肾综合征：继发于严重肝功能障碍的肾衰竭。 1 功能性肝肾综合征 (functional hepatorenal syndrome)： 多发生于肝硬化晚期患者。起病时无器质性肾病变。 以严重的肾脏低灌流为特征，肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，而肾小管功能尚正常。 2 器质性肝肾综合征(parenchymal hepatorenal syndrome )： 肾小管坏死为特征，见于： 重症肝炎所致的急性肾小管坏死 功能性肝肾综合征病情恶化