第二章 烃化反应.ppt

1、第二章 烃化反应 Alkylation Reaction,2,烃化反应,定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应。 烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基,4,5,6,反应类型: 亲核取代反应 亲电取代反应 ,第一节 烃化反应机理,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,7,一、亲核取代反应 1. 杂原子的亲核取代反应 （1）O原子的亲核取代反应 醇的O-烃化反应 SN2：,烃化剂烷基为伯烷基时，反应按SN2历程 L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等,8,SN1：

2、,烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按SN1历程,9,环氧化物按SN2历程,烯烃按SN2历程 只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应,10, 酚的O-烃化反应,酚的酸性比醇强，反应更容易进行 反应按SN2历程 RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等,11,（2）N原子的亲核取代反应,胺基比羟基更容易进行烃化反应 反应按SN2历程 脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应,12,2. 碳负离子的亲核取代反应,被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基 烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等 反应按SN2历程,13,二、亲电取代反应 芳烃的烃化反应傅克烃化反应,催化剂 卤化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等,

3、14,醇的O-烃化 酚的O-烃化,第二节 氧原子上的烃化反应,15,一、醇的O-烃化,(1) 反应通式 Williamson 醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。,1. 卤代烃为烃化剂,16,(2) 反应机理 亲核取代反应 SN1：,17,SN2：,伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,18,(3)影响因素 a.醇结构的影响 醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。 醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。,19,b. 卤代烃结构的影响,从极化度来看，原子半径IBrCl。I的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最

4、易被极化，在反应瞬间，可极化性的次序是IBrCl。,20,21,c. 反应溶剂的影响 溶剂: 过量醇 （既是反应物又是溶剂） 非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、 二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂,22,(4)应用特点 a. 二苯甲基醚的制备,23,b.改进的Williamson反应,24,c. 二叔丁醚的制备 叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应； 若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。 氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定

5、的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。,25,d. 原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。 CHCl3+3RONa CH(OR)3 CCl4+4RONa C(OR)4,26,e. 环醚的制备 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。,27,2.芳基磺酸酯为烃化剂,28,磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量

6、较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。,29,3. 环氧乙烷为烃化剂 反应通式 环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应； 环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应； 反应一般用酸或碱催化。,30,(2) 反应机理 a. 碱催化 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,31,b. 酸催化 若R为供电子基，在a处断裂 若R为吸电子基，在b处断裂,32,(3) 应用特点 a. 烷氧基醇的制

7、备 酸性条件下反应得伯醇 碱性条件下反应得仲醇,33,b. 聚醚的制备 用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。 因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应。,34,4.烯烃为烃化剂 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。 烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。,35,5.其他烃化剂,36,二、酚的O-烃化,(1) 反应通式 卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。,1. 卤代烃为烃化剂,37,(2) 反应机理 亲核取代反应 SN2：,38,(3)应用特点 a. 芳基脂肪醚的制备 如镇痛药

8、邻乙氧基苯甲酰胺的合成： b. 有位阻或螯合酚的烃化 用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。,39,(1) 反应通式 甲基化反应,2. 硫酸二甲酯为烃化剂,40,(2) 反应机理 亲核取代反应,41,(3)应用特点 硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。 降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：,42,3.重氮甲烷为烃化剂 重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2)：活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应 后处理简单 室温或低于室温反应，加热易爆炸,43,4.DCC缩合法 D

9、CC：二环己基碳二亚胺,DCC用于醇酚偶联,形成酚醚,44,5.烷氧鏻盐为烃化剂,45,亲核取代反应 亲电取代反应 ,第一节 烃化反应机理,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,46,醇的O-烃化 酚的O-烃化,第二节 氧原子上的烃化反应,卤代烃 硫酸二甲酯 重氮甲烷 DCC/醇 烷氧鏻盐,卤代烃 芳基磺酸酯 环氧乙烷 烯烃 其他,47,氨及脂肪胺的N-烃化 芳香胺的N-烃化 杂环胺的N-烃化,第三节 氮原子上的烃化反应,48,一、氨及脂肪胺的N-烃化,49,应用特点： (1) 仲胺及叔胺的制备 a. 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺,50,b. 杂环卤代烃与胺类反应

10、 苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂 例：抗疟药阿的平的合成,51,c. 仲胺与卤代烃作用得叔胺 例：降压药优降宁中间体的合成 也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺,52,(2) 伯胺的制备盖布瑞尔反应,注：NH3 大大过量！,53,盖布瑞尔反应：,54,例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成,55,(3)伯胺的制备德尔宾反应,56,例：氯霉素中间体的合成,57,(4)伯胺的制备三氟甲磺酰胺法,58,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺反应，使氮上引入烃基的反应称为还原烃化反应。 a. 催化氢化法,(5)胺的制备还原烃化法,59,60,应用特点 还原烃化制备伯胺 低级脂肪醛(4个碳以下)与氨在雷

11、尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物 五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺,61,脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关 芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低,62,还原烃化制备仲胺 芳香醛与氨摩尔比2:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物以仲胺为主,63,还原烃化制备叔胺 反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻,64,甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类(伯胺、仲胺)进行还原甲基化反应。,65,b. 甲酸还原法 鲁卡特-瓦拉赫反应 甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺 甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺 甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺 埃斯维

12、勒-克拉克反应 伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺,66,还原烃化特点： 还原剂常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4； N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻,67,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺,(6)亚磷酸二酯法,(7)兴斯堡反应法,68,(8)鏻鎓盐法 由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺 鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺,69,二、芳香胺的N-烃化,应用特点： 卤代烃为烃化剂 原甲酸乙酯为烃化剂 碱金属催化烃

13、化 脂肪伯醇为烃化剂 羧酸酰胺及苯磺酰胺法 还原烃化法 乌尔曼反应,70,乌尔曼反应 由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。 加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。,例：氯灭酸 、氟灭酸的合成,71,三、杂环胺的N-烃化,卤代烃为烃化剂 还原烃化法 多个氮原子的选择性烃化,72,节约溶剂 用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等 反应快而条件温和，后处理较容易 提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等,相转移烃化反应,73,原理：,相转移催化剂作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于

14、此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。,74,相转移催化反应,75,相转移催化剂的要求 具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反应物形成复合离子。 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 稳定并便于回收,76,常用的相转移催化剂,季铵盐类,77,冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能,78,聚醚类 聚乙二醇脂肪醚 聚乙二醇烷基苯醚 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 “三相催化”是新的合成技术，优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化

15、简便等。,79,影响因素,1溶剂的选择 2催化剂的选择 季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大 3 催化剂用量 一般在0510%之间 4其他因素 搅拌 加水量等,80,O-烃化反应,可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行 也被用来制备多种酚醚,81,N-烃化反应,N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物,82,氨及脂肪胺的N-烃化 芳香胺的N-烃化 杂环胺的N-烃化,第三节 氮原子上的烃化反应,仲胺及叔胺的制备 盖布瑞尔反应 德尔宾反应 三氟甲磺酰胺法 还原烃化法 亚磷酸二酯法 兴斯堡反应 鏻鎓盐法,83,芳烃的烃化：傅克反应 炔烃的C-烃化 格氏试剂的C-烃化 羰基化合物-位的C-烃化,第四节

16、碳原子上的烃化反应,84,一、芳烃的烃化：傅克反应 1. 反应通式,烃化剂: 卤代烃、烯、醇、醚、酯 芳烃: 芳环、芳杂环 催化剂: 路易斯酸-AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4 质子酸-HF, H2SO4, H3PO4,85,2. 反应机理,碳正离子对芳环亲电进攻 碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物,86,3. 影响因素 (1)烃化剂结构的影响(RX),当X相同时 RCH=CH2CH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X 一般来说, 卤代芳烃不反应 当R相同时 RFRClRBrRI 对催化剂量的影响 卤代烃和烯只需要催化量的AlCl3 醇需要大量的催

17、化剂,87,有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻,3. 影响因素 (2)芳环结构的影响(ArH),88,多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生反应 羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反应无应用价值。,89,催化剂及其催化活性 路易斯酸活性大于质子酸 路易斯酸：AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3TeCl2SnCl4 TiCl4TeCl4BiCl3ZnCl2 质子酸：HFH2SO4P2O5H3PO4 甲苯与乙酰氯反应

18、的活性 烃化剂结构对催化剂活性的影响,3. 影响因素 (3)催化剂的影响,90,其他酸性物质的影响 烯为烃化剂，无水HCl有利于反应 伯醇与苯用BF3催化反应，H2SO4、P2O5或对甲苯磺酸存在反应才能发生 SnCl4、TiCl4等可增强AlCl3的催化活性 FeCl3可降低其活性 常用的催化剂 AlCl3最常用 不宜用于催化多电子的芳香杂环、苄醚等,91,芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂 芳烃为固体时，可用非极性溶剂(二硫化碳、石油醚、四氯化碳等) 硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂,3. 影响因素 (4)溶剂的影响,92,当烃基的碳原子数 3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增

19、加,4. 应用特点 (1)烃基的异构化,93,间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以F-C反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,4. 应用特点 (2)烃基的定位,94,苯还可以用多卤化物、甲醛、环氧乙烷在AlCl3催化下进行烃化,4. 应用特点 (3)其他烃化剂的应用,95,二、炔烃的C-烃化,96,影响因素： 伯卤化物-位没有侧链(RCH2CH2X)才能得到较好的收率 卤代烃活性：RIRBrRClRF 溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想 应用特点：

20、 双炔的制备 相同及不同取代炔的制备,97,三、格氏试剂的C-烃化,98,影响因素： 卤代烃活性：RIRBrRClRF 制备格氏试剂时，常加入碘、碘甲烷或溴乙烷作催化剂，或通过金属钠或钾还原镁盐，将镁制备成活泼的黑色粉末，易与有机卤化物反应 常用溶剂：乙醚、四氢呋喃、烃 应用特点： 烃基碳上多取代衍生物的制备 伯、仲、叔醇的制备,99,四、羰基化合物位的C-烃化 1. 活泼亚甲基化合物的C-烃化 (1) 反应通式,R、R为吸电子基，吸电子能力： -NO2 -COR -SO2R- CN-COOR Ph,100,(2) 反应机理,101,(3)影响因素,烃化剂和碱的影响 烃化剂：伯卤代烃及伯醇磺酸

21、酯收率较好 仲卤代烃及仲醇磺酸酯收率较低 叔卤代烃及叔醇磺酸酯发生消除反应 碱：常用醇与碱金属所生成的盐，醇钠最为常用 溶剂的影响 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂；对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。,102,副反应的影响 脱卤化氢的副反应 脱烷氧羰基的副反应 生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的RX,103,单烃化及双烃化衍生物的制备 环状衍生物的制备 引入烃基的次序 当R=R时，分步进行 当RR时， 当R、R 为伯卤代烷，先大再小 当R为伯卤代烷、R 为仲卤代烷，先伯后仲 当R、R 均为仲卤代烷（C-X）， 收率低，宜选活

22、性高的亚甲基化合物,(4)应用特点,104,2. 醛、酮、羧酸衍生物的-位C-烃化 (1) 反应通式 (2) 反应机理,活性低于 活泼亚甲基化合物,105,(3) 影响因素：不对称酮的-烃化,B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度，碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量 A为热力学控制产物 生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）或酮过量或采用较弱的碱,106,动力学控制条件通常生成较少取代的烯醇 热力学控制条件通常生成较多取代的烯醇,107,(4) 应用特点,酯烃化衍生物的

23、制备 腈烃化衍生物的制备,108,3. 烯胺的C-烃化 (1) 结构 (2) 制备：醛、酮+仲胺缩合 (3) 性质：,109,（4）常用试剂 优点： 操作简单，原料易得，收率较高 尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合 无多烃化产物，只有单烃化产物 不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上,110,111,亲核取代反应 亲电取代反应 ,第一节 烃化反应机理,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,112,醇的O-烃化 酚的O-烃化,第二节 氧原子上的烃化反应,卤代烃 硫酸二甲酯 重氮甲烷 DCC/醇 烷氧鏻盐,卤代烃 芳基磺酸酯 环氧乙烷 烯烃

24、 其他,113,氨及脂肪胺的N-烃化 芳香胺的N-烃化 杂环胺的N-烃化,第三节 氮原子上的烃化反应,仲胺及叔胺的制备 盖布瑞尔反应 德尔宾反应 三氟甲磺酰胺法 还原烃化法 亚磷酸二酯法 兴斯堡反应 鏻鎓盐法,114,芳烃的烃化：傅克反应 炔烃的C-烃化 格氏试剂的C-烃化 羰基化合物-位的C-烃化,第四节 碳原子上的烃化反应,115,醇的O-烃化反应，烃化剂为氟硼酸三烷基钅羊盐 氟硼酸三烷基钅羊盐活性高，可引入有位阻的烷基，并可避免消旋化反应发生，得到构型保持的产物。,习题,116,环丙烷衍生物与甲基锂反应，然后进一步重排。 烯丙位碳原子上的氢较活泼，可参与重排反应。,(2),117,1）胺

25、的N-烃化 2）酯的氨解,118,Gabriel 反应，将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，氨上的两个氢原子被酰基取代，只能进行单烃化反应，与烃化剂（甲基磺酸酯）作用， 得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后肼解得纯伯胺。,119,胺对酮羰基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺 之后再进行烯胺的C-烃化反应,120,121,胺对醛基基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺,122,仲胺和卤代烃反应生成叔胺,123,124,卤代醇在碱性条件下环化反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法，,125,傅克反应,126,烯丙位碳原子

26、上的氢较活泼，能与强碱作用生成相应的碳负离子，与亲电性烃化剂进行C-烃化反应。,127,酯的位发生C-烃化反应需要很强的碱作催化剂，较弱的催化剂如醇钠将促进酯缩合反应。 二异丙胺负离子（LDA）在低温下能成功夺取酯及内酯的-氢，而不发生羰基加成，生成的烯醇再用卤代烷（溴代烷或碘代烷）烃化,128,活性亚甲基发生C-烃化反应，二卤化物作烃化剂，生成环状衍生物 丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷反应，得环丙烷1,1-二甲酸乙酯，之后水解，得环丙烷1,1-二甲酸,BrCH2CH2Br/t-BuONa/t-Bu OH-,129,卤代烷和醇发生O-烃化反应，反应在碱性条件下进行。 采用极性非质子溶剂（四氢呋

27、喃THF），醇盐的亲核性得到加强，可对反应产生有利影响。,130,卤代烷和酚发生O-烃化反应。 由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。 酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。,PhCH2Cl/MeCO/K2CO3/KI,131,制备二苯胺，类似乌尔曼反应，苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应,ZnCl2/,132,炔烃的C-烃化反应 较大的烃基难以引入，加入格氏试剂促使反应进行,133,醇的O-烃化反应，卤代烃为烃化剂，碱性条件下进行,134,羰基位发生甲基化反应,135,仲胺的制备,HexNH2/ PhOH,136,（1）环丙烷1,1-二甲酸的制备 将1L 5