医学遗传学课件：第11章药物遗传学

1、第十一章 药物遗传学,（pharmacogenetics),药物遗传学 (pharmacogenetics ),生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。,特应性 ( idiosyncracy ),人体对药物反应产生的一种不良反应，部分 由遗传决定。,第一节,药物反应的遗传基础,药物的代谢过程：,药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒） 排泄,遗传因素,药动学,药效学,药 物,遗传因素对药物反应的影响,药物代谢异常的遗传变异,第二节,琥珀酰胆碱 ( succinylcho

2、line , suxamethonium ) 是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。 一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2 3 min，然后恢复正常。 但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时进行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholine sensitivity）。,一、琥珀酰胆碱敏感性,（Eu、Ea、Es、Ef ）,机制： 基因突变血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰胆碱降解速度作用时间引起持续的呼吸肌麻痹。,名称 基因型 酶活性/% 反应时间 发生率 典型 E1u E

3、1u 60125 正常 96/100 非典型 E1a E1a 35 延长 1/3500 沉默型 E1sE1s 0 延长 1/10万 耐氧化物型 E1fE1f 55 不延长 1/15万 K变异型 E1kE1k 66 不延长 1/100,遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb，定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。 胆碱酯酶变异型,伪胆碱酯酶：,第一酯酶（1号染色体）：,复等位基因系统,第二酯酶（16号染色体）：,第一酯酶变异型的纯合子、杂合子,伪胆碱酯酶活性,第二酯酶变异型的纯合子、杂合子 （E2+ 、E2synthiana）,为什么？,异烟肼的灭活,周围神经炎,肝脏毒性

4、,少或活性低,活性过高,人群中有两种类型： 快灭活者 ( rapid inactivator )：半衰期45110 min,慢灭活者 ( slow inactivator )：半衰期2 4.5 h。 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r r 乙酰化酶正常者为快灭活者：R R 杂合子 ： R r 灭活速度中等 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人： 83% 白种人： 50% 黄种人： 10% 30% 爱斯基摩人：5%,发病机制： N-乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q11，共有三个基因： NAT1、NAT2 和NATP（假基因）。 NAT2基因编码N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。 NA

5、T2基因具多态性，其突变型基因（M1，M2和M3）产物肝脏N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。,N-乙酰基转移酶的多态性 等位 核苷酸 氨基酸 基因频率 基因 的变化 的变化 白人 非裔美国人 日本人 中国人 野生型 0.25 0.36 0.69 0.51 M1 341T-C 114异亮- 苏 0.45 0.30 0 0.075 M2 590G-A 197精-谷胺 0.28 0.22 0.24 0.32 M3 857G-A 286甘- 谷胺 0.02 0.02 0.07 0.1,一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿

6、、黄疸、贫血等急性溶血反应。,三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病),维持红细胞 稳定,蚕豆病的发病机制,产生溶血的机制,G6PD ,NADPH 生成不足,GSH,H2O2 迅速分解,GSH 破坏,过多 H2O2 氧化 Hb 表面的 -SH 基,Hb 的四条链接触不稳定而散开,Hb 内部的 -SH 也被氧化导致 Hb 变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上,G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性,女性杂合子具不同的临床表现度 ： 酶活性20%70% X染色体随机失活,或,女性杂合子 酶活性约70%,女性杂合子 酶活性约30%,G6PD缺乏症的系谱,11,3,7,6,4,5,10,

7、12,8,13,1,1,2,6,3,4,2,1,5,10,11,12,13,14,？,9,有蚕豆史,分类： （1）酶活性严重缺乏（150%）。此类突变型一般不溶血。,遗传学： G6PD基因定位于Xq28，全长18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码315个氨基酸。 G6PD基因突变所产生的G6PD生化变异型已报告400多种,巳鉴定的G6PD突变型78种,中国人中的突变型11种。 G6PD缺乏症呈XD。,G6PD 缺乏症的分布： 本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率

8、较高。,蚕豆病应避免使用的药物,四、异喹胍金雀花碱多态性,异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。 20世纪70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。,异喹胍金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶,根据药物代谢率分析，GYP2D6有两种不同的表型： 强代谢者（extensive metabolizer, EM） 弱代谢者（poor metabolizer, PM）,恶性高热（malignant hyperthermia）是麻醉时发生的一种

9、并发症。 发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗传异质性，基因定位与19q13。,五、恶性高热,单基因药物遗传性状,第三节 生态遗传学,生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学可以归入生态遗传学的范畴。,一、乳糖不耐受性 所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。多数人在断奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。 成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机制吸收水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠内积气、

10、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。,成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中,存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社会中,经常食用乳品,使有关突变基因经过长期选择形成优势的结果。 乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。,CH3CH2OH 乙醇,症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-,二、酒精中毒 人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。,机制： （1）乙醇脱氢酶（ADH

11、）是二聚体，由3种亚单位、和组成。 、三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。 编码ADH三种同工酶的基因簇位于4q22,在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1编码链,主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性;ADH2编码链 ,在胎儿及成人肺和肝内有活性。,ADH2具有多态性 大多数白种人ADH12由11组成， 90%的黄种人ADH22由22组成。 2和1肽链中只有一个氨基酸不同（47位胱氨酸组氨酸），但22酶活性约为11酶活性的100倍。 大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢，黄种人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。,ADH

12、基因：ADH1、ADH2、ADH3,成年人：,22酶活性 11酶,ALDH基因 ALDH同功酶,ALDH同功酶,ALDH1活性 ALDH2,（2）乙醛脱氢酶（ALDH） 有2种同酶： ALDH1 9q ALDH2 12q 酶活性: ALDH2 ALDH1 白种人有ALDH1和ALDH2两种同工酶，黄种人中约50%的人仅有ALDH1而无ALDH2，因此氧化乙醛的速度比较慢,多数黄种人较白种人对酒精耐受性低。,三、1-抗胰蛋白酶缺乏症 1-抗胰蛋白酶（1-antitrypsin,1-AT）是主要的蛋白酶抑制剂。 1-AT具多态性， 90余种变异型，抑制蛋白酶活性作用不同。 正常人大多数为 MM型：

13、酶活性100% SS型：酶活性60% ZZ型: 酶活性10%15% 具有ZZ型1-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary, COPD）。,1-AT主要类型 表型 密码子位置 氨基酸取代 活性 基因频率 MM l00% PiM0.866-0.966 SS 264 谷氨酸一缬氨酸 60% PiS 0.11-0.12 (GAA一GTA) ZZ 342 谷氨酸一赖氨酸 10% PiZ 0.01-0.02 (GAG一AAG),患COPD 的概率为正常人的43倍,发病机制： 1-AT活性低抑制蛋白酶（包括弹性蛋白酶）活性当吸烟或其它因素刺激肺部时巨噬细胞和

14、中性粒细胞大量释放弹性蛋白酶分解肺泡弹性蛋白肺泡破坏、融合呼吸面积减少缺氧COPD。 ZZ型1-AT的儿童易患婴儿肝硬化。,遗传学：,1.编码1-AT的基因位于14q32.1，1-AT基因有2个启动子，即巨噬细胞启动子和肝细胞启动子 2. 1-AT基因座包括几十种等位基因。 3. 1-AT缺乏症是AR。,1-AT缺乏症的系谱（示1-AT活性）,0.80,1.12,0.17,0.63,1.11,7,0.67 1.09 1.04 0.71 0.79,多环苯蒽化合物 致癌氧化物 （烟草中） （较高活性）,芳烃羟化酶 ( AHH ),( + ),四、吸烟与肺癌 吸烟者是否患肺癌与个体的遗传基础可能有关

15、。烟中含有致癌的多环苯蒽化合物,但致癌性较弱,进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶(aryl ydrocarbon hydroxylase, AHH)的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌氧化物,从而促进癌的发生。,此外,苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。其诱导作用的高低因人而异,受遗传因素决定。 在培养的淋巴细胞中引入3-甲基胆蒽24小时后,测定AHH的可诱导性,在美国人群体中有低、中、高诱导性,比例为44.7%、45.9%和9.4%。,在50名支气管肺癌中,低、中、高诱导性三组的比例分别为4.0%、66.0%和30.0%,可见遗传决定的AHH诱导可能与肺癌的发生有关. 研究表明高诱导活性组患

16、肺癌风险比低诱导活性组高76倍,所以,AHH诱导活性高的人吸烟时易患肺癌。,第四节 药物基因组学,是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式及毒副作用。,药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。 药物遗传多态性可表现为： 1.药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）多态性 2.药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P-糖蛋白）的多态性； 3.药物作用受体或靶位（如2肾上腺素受体）多态性等,药物基因组学的研究

17、不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的 是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性,合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，充分发挥药物对机体的作用效应 药物基因组学通过对患者的基因检测，如SNP检测，指导临床开出适合个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,16位点,27位点,2-肾上腺素受体多态性,Arg/Arg,Arg/Gly,Gly/Gly,Pop-up Question,如果支气管哮喘病人沙丁胺醇治疗无效 ，为什么？怎么办？,第五节 药物表观遗传学,用表观遗传学的理论和技术来研究和阐述药物遗传学 从另一个水平解释不能用遗传多态性解释的药物反应个体差异，很多基因编码