医学遗传学课件：第8章 染色体病

1、第八章 染色体病,（chromosomal disease）,第一节人体染色体畸变,染色体畸变(chromosome aberration)： 是指体细胞或生殖细胞内染色体数目或结构发生改变。,染色体畸变发生的原因,自发畸变（spontaneous aberration） 诱发畸变（induced aberration） 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加 剂、染发剂 物理因素：射线 生物因素：生物类毒素 、病毒等 母亲年龄,化学因素,药物 抗肿瘤药物 环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变 保胎及预防妊娠反映的药物 抗痉挛药物 苯妥英钠可引起人淋

2、巴细胞多倍体细胞数增高,农药 许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。,工业毒物 苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。,食品添加剂 食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。,物理因素,电离辐射 电磁辐射,生物因素,生物类毒素 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等 病毒 风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细 胞病毒等,母亲年龄,母亲年龄：20岁 29岁 出生Down综合征概率0.1% 母亲年龄：30岁 34岁 出生Down综合征概率0

3、.2% 母亲年龄：35岁 39岁 出生Down综合征概率1% 母亲年龄：40岁45岁 出生Down综合征概率3% 母亲年龄 45岁 出生Down综合征概率10%,Down综合征与母亲年龄,危害概率是正常育龄女性的100倍！,一、表型正常个体的染色体变异多态性,染色体的多态（chromsome polymorphism ）： 在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，这种变异称染色体的多态性。,染色体多态主要发生的部位,染色体长度随体和副缢

4、痕； D组和G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（NOR）形态的变异（常见）； 第1、第9和第16号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域的变异； Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态， 具有随体的Y染色体 具有中央着丝粒的Y染色体 Y长度的变异，主要发生的部位是Yq远侧2/3处: 大Y: Y长度大于F组或第18号长度(或称长Y或巨Y） 小Y: Y长度小于G组染色体长度体,Y染色体长度多态,二、染色体畸变类型及其产生机制,染色体畸变类型,染色体数目异常,染色体结构畸变,（一）染色体数目异常类型及其产生机制,染色体数目畸变,整倍体改变（euploid）,非整倍体改

5、变（aneupliod）,.整倍体的改变类型及机制 整倍体的改变类型 三倍体（triploid）： 患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体 都增加了一条，染色体总数为69（3n） 四倍体（tetraploid）： 患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体 都增加了一条，染色体总数为92（4n）,三倍体患儿核型,整倍体产生的机制 双雄受精(diandry),双雌受精(diandry),核内复制,DNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中 含有四倍的染色体，人类则为92根染色单体。,.非整倍体的改变类型及机制,非整倍体的改变类型 亚二倍体（hypodiploid）: 体细胞中染色体数目少了一条或

6、数条染色体。 单体型（monosomy）: 某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45 。,单体型-45,X,超二倍体（hyperdiploid）： 体细胞中染色体数目多了一条或数条 三体型（trisomy）： 某对染色体多了一条（2n+1），即细胞 内染色体数目为47,三体型：47,XY,+21,非整倍体改变的机制,染色体不分离（non-disjunction） 减数分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 染色体丢失（chromosome lose）,减数分裂I同源染色体不分离,减数分裂姐妹染色单体不分离,46,嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上

7、染色体数目不同的细胞群。,46,.染色体结构畸变产生的基础 染色体结构畸变的基础首先是断裂（breakage）及断裂后的重接（reunion）。 发生结构重排（rearrangement）的染 色体称为衍生染色体（der）。,（二）染色体结构畸变类型及其产生机制,染色体型畸变(chromosome-type aberration)： 断裂发生在染色体复制之前（G1或S期）。 染色单体型畸变(chromatid-type aberration)： 断裂发生在染色体复制之后 （晚S期或G2期）。,.人类染色体畸变核型的描述,染色体结构畸变的表示方法有两种 简式： 在核型描述中对结构畸变只用断裂点来

8、表示,简式：46，XX，del （1）（q21）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,变化染 色体号,断裂点,.人类染色体畸变核型的描述,祥式： 在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色 体的带纹组成来描述。,详式：46，XX，del（1）（pterq21：）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,畸变 染色体号,改变了的染色体 带纹组成,.发育不同阶段染色体畸变,在配子形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。 在发育24天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。 在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该 胚层发育而来的组织器官系统异常。 在各组织器官染色体异

9、常嵌合体中，仅依外周血检查不一定 能够发现嵌合核型。,.染色体结构畸变的类型,缺失（ interstitial deletion，del ） 重复（duplication，dup） 倒位（ inversion，inv ） 易位（translocation，t） 插入 （ insertion，ins ） 等臂染色体（ isochromosome，i ） 双着丝粒染色体（ dicentric chromosome，dic ） 环状染色体 （ring chromosome，r）,（）缺失（del）,中间缺失,（）重复（dup）,臂内倒位（paracentric inversion）,（）倒位（inv

10、）,臂间倒位（pericentric inversion）,倒位环,倒位环,(4)易位（t）,相互易位（reciprocal translocation,rcp）,两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生 的染色体。,相互易位,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种为易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。,2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型,罗伯逊易位（Robertsonian translocation，rob） 两条近端着丝粒染色体在着丝

11、粒部位或近着丝粒处断裂 后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。,（5）插入（ins）,（6）等臂染色体（i）,着丝点横裂,（7）双着丝粒染色体(dic),（8）环状染色体（r）,环状染色体,第二节 染色体病及其分类,染色体病（chromosome disease）: 染色体数目或结构畸变引起的疾病染色体 病，也 称染色体综合征。 已发现的染色体病达100多种 染色体异常核型达一万多种,常染色体病：是由于第122号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。 常染色体病的共同特征： 智力低下 发育迟缓 多发畸形,一、常染色体病,（一）Down综合征（先天愚型

12、）,临床表现： 共同具有特殊呆滞面容,核型： 游离型： 47，XX（XY），+21。 易位型：46，XX（XY），14，+t（14；21）（p11；q11） 易位携带者（translocation carrier） 核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；qll） 嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21,47，XY，+21,主要临床特征,严重智力低下，生长迟缓 枕骨扁平，发际低眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖 通贯手，小指内弯，有一指褶纹男性不育、女性偶有生育能力。,Down综合征表型在21号染色体的区域定位,实验室检查：过氧化物岐

13、化酶（SOD1）活性可增高50，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。,21-三体的分类：,游离型：大部分的21-三体为游离型 ，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。,嵌合型： 在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。 易位型： 易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。 D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得；55%为新发生的。 G/G易位型21-三体96%是新发生的。,三价体的分离方式有三种 交替式：同源着丝粒各走向一极，结果

14、产生一种正常的和一种平衡易位的配子； 邻式1和邻式2 同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子,易位型减数分裂方式 由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）。,D/G平衡易位携带者遗传图解,21-三体的产前检查,胎儿染色体检查 孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。 血清标记物为: AFP(甲胎蛋白) UE3(雌三醇) HCG(绒毛膜促性腺激素) 检出率为48%83%。假阳性率为5%

15、。 荧光原位杂交（FRIS）引物原位扩增(PRINS),（二） Edward综合征 （18三体综合征）,发病率为1/25 000，女性多余男性； 病率与母亲年龄有关； 45%患儿在一个月内死亡； 90% 患儿在六个月内死。,临床表现： 严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下,核型： 47, XX(XY), +18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。,特殊握拳式,（三） Patau综合征（ 13-三体综合征）,发病率为1/25000； 女性多余男性； 发病率与母

16、亲年龄有关； 45%患儿在1个月内死亡，90% 患儿在6个月内死。,临床表现： 发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。 核型： 47, XX(XY), +13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,(四) “猫” 叫综合征（ 5p-综合征）,发病率为1/50000 在常染色体结构畸变中占首位 大部分患者能活到儿童期，少数可到成年,临床表现： 患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸 形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬 合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢 进，智力严重低下。,核型：

17、46, XX(XY), del(5)(5p15) 80%为纯合体，10%为不平 衡易位，少数为环型染色体 和嵌合体。,二、性染色体病,性染色体病： 由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性 染色体病。 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为 1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显 现出症状。 性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力较低。,（一）先天性睾丸发育不全综合征 （Klinefelter综合征）,发生率约占男性的1/8001/700 在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10,临床症状,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征， 胡

18、须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。 嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。,核型：47，XXY 本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲形成精子时第一次减数分裂染色体不分离所致。,（二）XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47, XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻

19、击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,47，XYY,（三）先天性卵巢发育不全综合征 （Turner综合征）,核型: 为45, X。 发病率占女婴中为1/5 000 在自发流产中占18%20%,临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。 55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46, X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。 45，X纯合型发生原因主要是父亲在减数分裂时XY不分离，形成O型精子受精所致。,淋巴样橡皮肿,T

20、urner综合征的核型与症状关系图,研究表明： 身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定 卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关,染色质检查： X染色质和Y染色质均阴性,45，X,（四）多X综合征,1959年Jacob首先发现一例47, XXX女性，称为“超雌”。 发病率占女婴中为1/1000。 X染色质有两个,临床表现：,大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。,（五）脆性X染色体综合征（fragile X syn

21、drome）,把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现 男性发病率1/15001/1000，智力低下10%20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。 核型：46，fra X（q27） Y,Expansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile X syndrome. Normal persons have from 6 to 54 copies of the

22、 CGG repeat, whereas members of susceptible families display an increase (premutation) in the number of repeats: normally transmitting males (NTMs) and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet; the number of repeats expands to some 200 to 1300 in

23、 those showing full symptoms of the disease.,Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）该基因在5端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列。正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变premutation）。患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变fullmutation），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中。这种DNA分子中碱基重复序列拷贝

24、数发生扩增而导致的突变称为动态突变。,原因：,Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。,治疗：,三、两性畸形,两性畸形（hermaphroditisim)： 是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。,（一） 真两性畸形,真两性畸形: 患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。 约40%患者性腺一侧为卵巢

25、，另一侧为睾丸； 约40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾； 20%的患者两侧均为卵巢睾。 患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。,146，XX型,发生率： 约占真两性畸形的50%以上。 患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好； 另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不； 外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴 囊中空，阴毛呈女性分布。 外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。,患者的性腺可有以下三种情况之一： 一侧为睾丸，另一侧为卵巢； 一侧为睾丸，另一侧为卵睾； 两

26、侧均为卵巢睾。 一般输精管、输卵管均可发育。,246，XY / 46，XX嵌合型,3. 46，XY型,患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢睾。,446，XX / 47，XXY嵌合型,两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。,546，XY / 45，X嵌合型,两型细胞中多以46，XY型占优势，故常见患者体内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发育不良的卵巢和输卵管。,（二） 假两性畸形,假两性畸形: 患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者，称为假两性畸形。根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两

27、性畸形又分为男性假两性畸形和女性假两性畸形两类。,1男性假两性畸形 患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间,副性征异 常，部分有女性化表型。 (1)睾丸女性化综合征（testicular feminization syndrome） (2)不完全性雄激素不敏感综合征 2女性假两性畸形 患者性腺为卵巢,但外生殖器及副性征发育有男性化倾向 核型：46，XX X染色质阳性，Y染色质阴性,第三节 基因组病,一、基因组病概述 1978年Lupski首先提出基因组病。 基因组病（Genomic Discorders）： 是指由于人类基因组DNA结构重排而导致表型性状的一类疾病，它的致病基础是DNA重组。,（

28、一）基因组病的定义包含着两种含义： 1. 基因组病是由于人类基因组结构发生重排 而非DNA本身序列发生变化（即并不是由于碱基突变或者单核苷酸多态改变而致病）； 2. 基因组的结构引起了基因组的不稳定性。,（二）目前已发现的基因组疾病,A型腓骨肌萎缩症 遗传性压迫易感性神经病 面肩胛肱骨型肌营养不良 脊髓小脑共济失调20型 成人型脑白质营养不良 神经纤维瘤型 戈谢病脊肌萎缩症 佩梅氏病 先天性全身终毛增多症,（三）基因组病发生的原因？,同源重组 低拷贝重复 拷贝数变异 叉拖延和模板转换 非同源末端连接 反转录转座 多AT的回文结构 B-DNA构象,（四）基因组结构变异导致临床表现的主要机制,是基

29、因剂量效应，主要包括基因拷贝数改变、调控元件改变或者基因被打断等。,（五）基因组病的检测方法,G显带染色体核型分析； Southern印迹杂交 荧光原位杂交 定量PCR 微阵列芯片技术 高通量新一代测序技术,二、1A型腓骨肌萎缩症,腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）是人类神经系统中一种常见的遗传性疾病，又称为遗传性运动感觉性神经病，发病率约为1/2500。 遗传方式：AD/AR/XL CMT具有高度遗传异质性,（一）目前发现的CMT致病基因,与CMT相关的基因有33个，已确定的致病基因至少有27个，其中外周髓鞘蛋白22（peripheral myelin 22, PMP22）、髓鞘蛋白零（myelin prot