药理学课件：40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

1、第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,学习目标,掌握 红霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应。 熟悉 林可霉素类和多肽类抗生素的抗菌作用，临床应用和不良反应。 了解 红霉素类的进展和多肽类一般情况。,第一节 大环内酯类抗生素,14元环,15元环,16元环,红霉素 克拉霉素 罗红霉素,阿奇霉素,麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰麦迪霉素 乙酰螺旋霉素,一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成,第一代 20世纪50年代 红霉素 第二代 20世纪70年代 阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素 第三代 21世纪初 泰利霉素和喹红霉素,一、抗菌作用及机制,抗菌谱较窄； 第一代主要对大多数G+菌、厌氧

2、球菌和部分G-菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 对MRSA有一定抗菌活性。 第二代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。,核蛋白体循环及有关抗生素作用部位,50S,50S,aa1-tRNA1,30S,30S始动复合物,30S,70S始动 复合物,P,A,肽链延长 （肽酰基转移酶）,移位酶,肽链形成,R,肽链合成的 终止和释放,氨基糖苷类,四环素,大环内酯类,四环素,氯霉素,氯霉素,移位,大环内酯类,抗菌机制,主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上； 14元大环

3、内酯类阻断肽酰基t-RNA移位； 16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 对哺乳动物核糖体几无影响。,二 耐药机制,产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。 外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLSR。,三 药代动力学,吸收，红霉素不耐酸，新药可口服。 分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 代

4、谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。,传统大环内酯类 G+菌，G-球菌，厌氧菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。 胃酸不稳定，口服吸收差。 胃肠反应多 新大环内酯类 抗菌作用 胃酸稳定，生物利用度，组织内药物浓度，t1/2 胃肠反应少,红霉素(erothromycin),1952年从链霉菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强 肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化合物的盐类,1. 体内过程：

5、不耐酸，碱性环境中抗菌活性强；分布广，不易透过 血脑屏障；主要经胆汁排泄，组织浓度较高，血药浓 度低（痰，皮下，胆汁中血液）。 2. 抗菌机制： 作用于50S亚基，抑制转肽作用及mRNA移位。,3.抗菌作用 红霉素对G+均有强大的抗菌活性 对某些G-如脑膜炎奈瑟菌、军团菌等有较强抗菌作用 对各种厌氧菌有较好的抗菌活性 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、螺杆菌也有抑制作用,4.耐药性 易产生耐药性，但停药可恢复 不完全交叉耐药性 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药,5.临床应用 轻、中度的耐药金葡菌

6、感染 替代青霉素 首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的治疗,6.不良反应 刺激反应：消化道反应、血栓性静脉炎、肌注局部刺激，不易肌注 肝损害：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸 伪膜性肠炎：肠道菌株失调引起伪膜性肠炎 过敏反应：药疹，药热，耳鸣，暂时性的耳聋,红霉素常用剂型,肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。 依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。 硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。 琥乙红霉素，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收。 乳糖酸红霉

7、素，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药。 此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。,其它第一代大环内酯类16元环的大环内酯类,乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（josamycin）,第二代大环内酯类,阿奇霉素（azithromycin）克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin）罗他霉素（rokitamycin） 特点： （与红霉素比较） 对胃酸稳定，生物利用度高 抗菌活性增强 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染

8、不良反应较少,克拉霉素,抗菌活性强； 对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响； 分布广泛且组织中的浓度高； 不良反应发生率低。但此药首过消除明显。,阿奇霉素,抗菌谱广，对G-菌有作用； 口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高，t1/2长达3548h，为大环内酯类中最长者； 不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。,泰利霉素和喹红霉素,抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感 作用机制：同红霉素 体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄 临床应用：主要治疗呼吸道感染 不良反应：较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐,第二节 林可霉素类,林可霉素和克林霉

9、素 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位,抗菌谱：各类厌氧菌，G+菌（包括耐青霉素金 葡菌），肺炎支原体，沙眼衣原体有效。 临床应用：一般不首选。 用于厌氧菌感染，敏感菌引起的骨髓炎，关节感染，混合感染。金黄色葡萄球菌骨髓炎-首选； 不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎；过敏反应；肝损伤；,第三节 多肽类抗生素,万古霉素和去甲万古霉素 体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。 抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，尤其分裂增殖细菌。 抗菌谱与临床应用：非首选药。G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎和消化道感染。 不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。,替考拉宁（壁霉素） 分子结构、抗菌谱、抗菌活性、作用机制与万古霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。,多黏菌素类 抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细菌死亡。 体内过程：口服不吸收，穿透力差，体内代谢较慢，主要经肾脏排泄。不易耐药。 抗菌谱与临床应用：只对某些G-杆菌作用强，主要治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。 不良反应： 毒性反应大（肾、神经、过敏）。,思考题,红霉素的抗菌作用及临床应用特点？ 与