药理学课件：第18章 抗精神失常药

1、抗 精 神 失 常 药Drugs for Psychiatric Disorders,第十八章,精神障碍袭向现代人,中国各种心理和精神疾病患者达1600万，占总人口的1.23, 其中每年约有 100万人有自杀的倾向，以妇女和儿童多见，对社会和家庭造成沉重的负担。,精神失常(psychiatric disorders)是是一组由不同病因所致的大脑功能紊乱, 临床表现为精神活动异常,如认知、情感、意志、行为等精神活动异常的一类疾病的总称。 精神分裂症，亦称精神病（抗精神病药） 抑郁症 （抗抑郁症药） 躁狂症 （抗躁狂症药） 焦虑症 （抗焦虑症药、苯二氮类药治疗),第一节 抗精神病药,主要用于治疗精

2、神分裂症和躁狂症。 精神分裂症（Schizophrenia） ：是以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的最常见的一类精神病。,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,对型疗效好， 型疗效差/无效,分型,精神分裂症的治疗,关于精神分裂症临床资料最早记载在1400 B.C. (将病人扔到冰水浴盆中, 锁在很小的房间里)；真正意义上治疗直到1930年才出现 传统疗法：电休克、胰岛素休克、氯丙嗪,世界人口的1%。分布于世界各个地区和不同人种 美国和欧洲要比第三世界高出10-100 倍 首次诊断在 15-30 岁, 其中30-40%

3、可获得治愈 精神病有遗传家族史，也有环境因素,流行病学,精神分裂症亲属的患病危险率,Lifetime risk of developing schizophrenia for relatives of a schizophrenic,我国有各类精神病人 万,精神病院 所,精神科医生 1.5万,病床 万,1 脑内DA系统功能亢进 左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症 未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加 目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂 2 脑内5-HT能系统功能的异常 3 GABA神经元的退变 4 NA功能的不足 5 兴奋性氨基酸系统功能低下,精神分裂症的病因学说,中枢

4、多巴胺神经通路,1.黑质-纹状体(D1、D2样) 2.中脑-边缘系统（ D2样） 情绪反应 3.中脑-皮层系统（ D2样） 认知、思想、感觉、理解、推理等活动 4. 结节-漏斗（ D2样） 调控下丘脑激素分泌,I 型精神 分裂症,多巴胺能神经通路及主要功能,DA受体,D1样受体家族,D1受体,D5受体,D2样受体家族,D2受体,D3受体,D4受体,抗精神病药大多为多巴胺受体拮抗药,阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质纹状体通路的D2样受体所致。 阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系的副作用。,抗精神病作用机制,抗精神病药,

5、氯丙嗪 chlorpromazine冬眠灵 wintermine,主要阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体，这是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体（D2）：抗精神病 M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等） -受体：致体位性低血压、镇静 H1-受体：镇静 5-HT受体：潜在的抗精神病,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,动物： 正常人： 精神分裂患者：服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理。,机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。,氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量,对抑

6、郁无效，甚至加重病情,镇吐作用,作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐，但不能对抗前庭刺激引起的呕吐，还可以治疗顽固性呃逆。,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢。 还能抑制呃逆调节中枢。,直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，使体温随外界环境温度的变化而变化 临床上以物理降温配合氯丙嗪用于低温麻醉，如合用某些中枢抑制药，可使患者处于深睡，体温、代谢及组织耗氧量均降低的状态，称为人工冬眠疗法,对体温调节的作用,1 阻断-受体：使血管扩张，血压下降 致体位性低血压，只能用NA，不能用AD 易产生耐受性，副作用多，不用高血压的治疗 2 阻断M-受体：作用较弱

7、（口干、便秘、 排尿困难等副作用）,对自主神经系统的作用,对内分泌系统的作用,试用于巨人症,1 口服吸收不规则，受多因素影响2 90与血浆蛋白结合，高亲脂性，易透过血脑屏障，脑内药物浓度高3 肝脏代谢，主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,体内过程,1. 精神分裂症 显著缓解幻觉、妄想、亢进等阳性症状，对冷漠等阴性症状不明显 主要用于I型精神分裂症，尤其急性患者，对II型患者无效甚至加重病情 对其他精神病伴有的阳性症状也有效 不能根治，需长期用药,临床应用,2 呕吐和顽固性呃逆：对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效 3 低温麻醉和人工冬眠 配合物理降温可用于低温麻醉 “冬眠”合

8、剂氯丙嗪异丙嗪哌替啶 人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥等病症的辅助治疗,常见不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高受体阻断：体位性低血压,内分泌系统： 乳房肿大、闭经、生长减慢,植物神经系统：,不良反应,帕金森综合征 急性肌张力障碍 静坐不能,阻断DA受体导致胆碱能神经功能相对亢进,苯海索,?,锥体外系反应,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,?,氯氮平治疗,锥体外系反应,精神异常 惊厥与癫痫:癫痫患者慎用 过敏反应：皮疹、接触性皮炎 心血管和内分泌系统反应 直立性低血压、心律失常等；乳腺增大、泌乳、闭经、

9、儿童发育障碍等 过量中毒可引起昏迷而致死,急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。,氯丙秦药理作用总结,奋乃静 作用缓和、副作用轻，对慢性精神分裂症疗效较好 氟奋乃静、三氟拉嗪 对行为退缩、情感淡漠等症状有较好疗效； 适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症 硫利达嗪 作用缓和，老年人易耐受,其他吩噻嗪类,调整情绪，控制焦虑抑郁较氯丙嗪强 抗幻觉妄想不如氯丙嗪 不良反应较轻，锥体外系症状也较少。 临床适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等,二、硫杂蒽类,氯普噻吨（chlorprothixene，泰

10、尔登）,二、丁酰苯胺类,氟哌啶醇（氟哌丁苯） 为第二代。,1. 抗精神病作用比氯丙嗪强50倍 2. 锥体外系反应高达80% 3. 镇吐作用明显 4. 降压、镇静作用小于氯丙嗪,适用于以兴奋躁动、幻觉、妄想为主有精神分裂症及躁狂症；氟哌利多可用于“神经安定镇痛术”,1 与氯丙嗪作用相似，作用强、见效迅速 2 对难治性精神病和阴性症状均有效。 3 不良反应减少或减轻。 其他药无效的患者的阳性和阴性症状都有效； 也可用于长期给与氯丙嗪引起的迟发运动障碍,四.其他类,氯氮平（clozapine）,选择性阻断中脑-皮质通路和中脑边缘系统的D2受体； 锥体外系不良反应少； 有“药物电休克”之称； 对难治性

11、病例也有一定疗效,舒必利（sulpiride）,非典型抗精神病药，是新近研制的第二代抗精神病药，对型和型精神分裂症，包括急性和慢性患者均有效，对患者的认知功能障碍和继发性抑郁也具有较好的治疗作用，副作用少。,利培酮（risperidone，利司培酮）,躁狂抑郁症又称情感性精神障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。 躁狂或抑郁两者之一反复发作单相型 躁狂和抑郁两者交替发作双相型,第二节 抗躁狂抑郁症药,5-HT （共同基础）,情绪高涨 联想敏捷 活动增多,情绪低落 言语减少 精神运动迟缓 常自责 甚至自杀,NA躁狂,NA抑郁,病因,治疗应从何处入手 ？,单胺学说 与脑内单胺类功能失衡有关

12、。,药物治疗基础 按单胺学说理论： 凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能 抗躁狂症； 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能 抗抑郁症。,目前临床最常用的药物是碳酸锂。 药理作用及机制 本品主要以锂离子形式发挥作用。是治 疗躁狂症的首选药。治疗量时对正常人精神 活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著， 控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。 对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。,抗躁狂药,机制： 1、抑制神经末梢Ca2+依赖性NA和DA释放；促进NA的再摄取。 2、增加色氨酸摄取，促进5-HT的生成和释放，锂能使5-HT受体敏感化。 3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌

13、醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时此系统作用明显增加） 4 影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖代谢,主要用于治疗躁狂症。 对精神分裂症的兴奋躁动也有效。 有时对抑郁症也有一定疗效,临床应用,安全范围小 1.轻度：恶心、呕吐、腹泻、无力、肢体震颤； 2.中毒（2mmol/L）致锂中毒 表现为：脑病综合征（意识障碍、深反射亢进、共济失调、震颤）； 解救：立即停药，静滴生理盐水加速锂盐排泄。,不良反应,分类 （1）非选择性单胺再摄取抑制药（三环类）： 丙米嗪、氯米帕明、阿米替林 （2） NA再摄取抑制药： 地昔帕明、马普替林、去甲替林 （3） 5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西 （4） 单胺氧化酶抑制药：苯乙肼、吗氯贝胺 （5） 其他抗抑郁症药：曲唑酮、米安色林 常用三环类药物，丙米嗪是主要代表。,二、抗抑 郁 症 药,1.CNS 对正常人产生抑制作用，而抑 郁症者则有明显的情绪提高、精神振奋的 抗抑郁作用。 显效慢（23周），不宜