主要组织相容性抗原MHC.ppt

1、主要组织相容性复合体 The Major Histocompatibility Complex,1948年Gorer & Snell 发现小鼠主要组织相容性复合体 H-2 1980年获Nobel Prize 1958年Dausset,Rapoport 发现人HLA系统 1980年获Nobel Prize 1963年 Benacerraf, McDevitt 发现免疫应答基因（Ir gene） 1980年获Nobel Prize 1974年Doherty, Zinkernagel T细胞MHC限制性 1996年获Nobel Prize,MHC genes control graft reject

2、ion,主要组织相容性复合体 （ MHC, major histocompatibility complex),位于染色体上的复杂的基因群，由其编码的产物能引起强而迅速排斥反应，故命名为。 各种哺乳动物都拥有MHC。人的MHC称为HLA复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。 MHC编码的基因产物称为MHC分子。HLA编码的产物称为HLA分子或HLA抗原。 包括：经典的MHC-I类和II类基因、免疫功能相关基因。 经典 MHC分子直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理、加工和递呈，在启动和调控特异性免疫应答中起重要作用。 某些非经典MHC分子还参与调控固有免疫应答。,Mouse MHCH2 c

3、omplex,Chromosome 17,经典的I类基因：K、D、L,经典的II类基因： A、E,MHC结构及其多基因特性,Huaman MHCHLA complex,Chromosome 6,经典的I类基因：A、B、C,经典的II类基因： DP、DQ、DR,经典的HLA-I类分子,structure：composed of a polymorphic chain noncovalently attached to the nonpolymorphic chain(2m),Class I MHC molecules,Peptide-binding region,Immunoglobulin-l

4、ike region,Cytoplasmic region,Extracellular region,a1、a2构成分子顶部两端封闭的抗原结合槽，可接纳810个氨基酸残基 结合并递呈内源性的抗原肽供TCR识别 分布于所有有核细胞表面,MHC-class I分子可与CD8结合,经典的HLAII类分子,structure：composed of a polymorphic chain noncovalently attached to a polymorphic chain,Class II MHC molecules,Peptide-binding region,Immunoglobulin-l

5、ike region,Cytoplasmic region,Extracellular region,a1、1构成分子顶部两端开放的抗原结合槽，可接纳1317个氨基酸残基 结合并递呈外源性的抗原肽供TCR识别 分布于APC、活化的T细胞表面,MHC-class II分子可与CD4结合,经典的MHCI类基因 经典的MHCII类基因 免疫功能相关基因,PSMB,抗原加工、递呈相关基因（位于II类基因区）： 蛋白酶体亚单位（PSMB，proteasome subunit beta type）： 旧称：低分子量多肽（LMP，low molecular-weight polypeptide） 编码蛋白酶

6、体相关成分，参与内源性抗原的酶解 抗原加工相关转运体（TAP，transporter associated with antigen processing）转运内源性抗原肽从胞质溶胶进入内质网 HLA-DM帮助外源性抗原肽段进入MHC II类分子的抗原结 合槽 HLA-DO HLA-DM功能的负向调节蛋白 TAP相关蛋白基因tapasin， 参与I类分子在内质网中的装配,血清补体成分编码基因（III类基因）： 非经典的I类基因：HLA-E、F、G等 HLA-E各种组织细胞表达、羊膜和滋养层高表达 配体：杀伤细胞凝集素样受体（KLR） CD94/NKG2A(抑制性） CD94/NKG2C（激活性

7、） HLA-G绒毛外滋养层表达 配体：杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） 作用：母胎耐受、T细胞发育调控 炎症相关基因：TNF基因家族 转录调节基因家族： I-B MHC-I类相关基因（MIC）家族 热休克蛋白（HSP）基因家族,共显性遗传,Co-dominant genetic,单体型（haplotype）：同一条染色体上MHC不同座位等位基因 的特定组合，相对稳定、很少发生同源染色体间交换。 某一个体MHC抗原特异性型别称为表型。 MHC基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。,连锁不平衡（linkage disequilibrium)： 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现

8、在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。,MHC多态性及其意义,多态性（polymorphism）：一个基因座位在群体中存在多个 等位基因,是群体概念。 等位基因（allele）：位于一对同源染色体上对应位置的一 对基因称为。 复等位基因：由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因 系列。(如ABO血型系统）,HLA多态性的检出和命名方法,抗原水平 基因水平,抗原特异性(或称型),等位基因(或称亚型),如HLA-A2,如HLA-A*0201,用血清学及细胞学方法检测抗原特异性: 命名： HLA-A2, HLA-DR9（血清学方法） 利用补体的微量淋巴细胞毒试验（CDC） 待测细胞+抗HLA-标

9、准血清+补体细胞死亡为阳性 用于HLA-I类抗原（A、B、C） 及HLA-DR、DQ （用B细胞，血清先用血小板预吸 收，去除抗HLA-I类抗体）,HLA-DPw2（细胞学方法） 单向MLR（阴性分型法）： 丝裂霉素C处理的标准定型细胞（纯合子分型细胞） +待测淋巴细胞混合培养5-6天观察细胞增殖情况 预致敏淋巴细胞分型法（PLT）（阳性分型法） 预致敏淋巴细胞（经标准纯合子细胞通过单向MLR刺激所产生的记忆性淋巴细胞）+待测淋巴细胞混合培养1天 观察细胞增殖情况,RFLP-限制性内切酶的酶解片段长度多态性检测 PCR-ASOPCR-等位基因特异性寡核苷酸探针法 PCR-SSOPCR-顺序特异

10、性寡核苷酸探针法 PCR-DNA测序,HLA多态性的生物学意义,多态性主要为经典的I类基因和II类基因所有 不同等位基因的产物,对相同抗原的递呈能力不同,拥有不同等位基因的个体,对相同病原体的免疫应答能力不同,整个群体拥有各种等位基因,群体可以抗御各种病原体,每个个体中相对有限的MHC分子如何识别、递呈千差万别的抗原？,Total diversity of MHC Class I for one individual: 2(A)+2(B)+2(C)=6 Total diversity of MHC Class II for one individual: 2(DP)+2(DQ)+2(DR)=6

11、 (cis-complementation only) 2x2(DP)+2x2(DQ)+2x2(DR)=12 (when trans-complementation exists),MHC分子与抗原肽的相互作用,MHC与抗原肽相互作用的分子基础： 锚定位：抗原肽上与MHC结合的特定部位。 锚定残基(anchor residue)：抗原肽锚定位上的氨基酸残基。,Class I,Class II,共同基序：某一MHC所能递呈（结合）的抗原肽， 具有相同的锚定残基。,共同基序决定了MHC分子与抗原肽结合的专一性,如：,HLA-A*0201和HLA-B*2705,锚定位均为P2和P9,锚定残基不同，分

12、别为P2 L/M、P9 L/V 与 P2 R、P9 L/F,共同基序不同，分别为X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V 与X-R-X-X-X-X-X-X-L/F,MHC与抗原肽相互作用的特点,两者的结合有一定的专一性，也有包容性,如：HLA-B27 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F,同一抗原分子被不同MHC等位基因产物递呈的表位可以不同不同个体对同一抗原的应答出现差异,某些不同MHC分子递呈的抗原肽可有相似的共同基序,(flexibility),MHC 的生物学功能,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 1、启动适应性免疫应答,2、MHC限制性 TCR 识别MHC递呈的抗原肽,MHCI类分子递呈内源性抗原肽CD8+T MHCII类分子递呈外源性抗原肽CD4+T,做为调节分子参与固有免疫应答,3、诱导T细胞在胸腺中的成熟（阳性选择和阴性选择）,经典的III类基因编码补体成分，参与炎症反应、免疫病理 非经典I类基因和MICA基因产物调节NK细胞和部分杀伤细胞活性 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应,HLA与临床,1. HLA与器官移植,组织相容性 与 HLA等位基因匹配,2. HLA异常表达与疾病,HLA II类分子的异常表达与某些自身免疫病有关,HLA I类分子表达