9获得性免疫系统的组织与细胞.ppt

1、第9章 获得性免疫系统的组织与细胞,第一节 免疫器官与组织 一、分类 1.中枢免疫器官免疫细胞发生、分化和成 熟的场所。 包括：胸腺和骨髓(人和哺乳动物) 法式囊(禽类) 2.外周免疫器官及组织T、B细胞定居的场所； 免疫应答的发生部位。 包括：淋巴结、脾脏、粘膜伴随淋巴组织等。,二、中枢免疫器官 (一) 骨髓 造血组织，各类免疫细胞的发生场所 1.组成及分化 （1）骨髓基质细胞（stromal cell） （2）造血干细胞（hematopietic stem cells）,Development of the Immune System,2.B细胞在骨髓内的发育 （1）发育过程：（从邻近骨内

2、表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育） 淋巴样前体细胞 祖B细胞（pro-B ） 前B细胞(pre-B) 未成熟B细胞 成熟B细胞(在外周免疫器官),重链重排,轻链重排,（2）骨髓基质细胞在B细胞发育中的作用 粘附性接触 提供生长因子 （3）B细胞不同发育阶段区别 免疫球蛋白的轻、重链基因重排及表达 B细胞的特征性蛋白分子的表达,Bone marrow stromal cells nurture developing B cells,Stromal cell,（4）未成熟B细胞自身耐受性的四种命运选择 通过受体编辑(receptor-editing)产生新受体； 导致B细胞克隆程序死亡，

3、即克隆消除（clonal deletion）； 诱导永久性的对抗原无反应状态和克隆忽视（clonal ignorance）； 进入外周淋巴组织发育为成熟B细胞。,（二）胸腺,1.胸腺为T细胞分化提供微环境 影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择 性发育,微环境构成,胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞,细胞外基质成分,胸腺上皮细胞 影响胸腺细胞分化的两种方式 细胞细胞间相互接触 分泌细胞因子 树突状细胞 较集中存在于皮质-髓质交界 处，表达高水平的MHC-类分 子。 巨噬细胞 散在表达低水平的MHC-类分子。,细胞外基质（extracellular matrix） 组成：胶原蛋白、网状

4、蛋白纤维、 葡萄糖胺聚糖和糖蛋白 功能：a.维持胸腺内细胞的正常生理功能； b.促进细胞细胞间的相互接触； c.胸腺细胞移行成熟。,2.T细胞在胸腺内的发育 发育过程 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞） 被膜下区 皮质区 髓质的移行成熟过程 （1）细胞表面分子的变化 “双阴性”(CD4- CD8-）胸腺细胞 胸腺被膜下区和皮质边缘区 “双阳性”（CD4+ CD8+）胸腺细胞 主要存在于皮质深区 “单阳性”(CD4+或CD8+ )TCR T细胞 皮质和髓质交界处及髓质区,(2)TCR基因的重排,人TCR基因片段,（3）阳性选择与阴性选择 阳性选择（positive selection） 指发育中

5、的双阳性(CD4+CD8+)胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC分子相互作用，导致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺细胞存活继续发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞的过程。决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。, 阴性选择 经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHC或类分子复合物结合，导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答状态。决定T细胞自身耐受性。,发育部位 表面标志 细胞类型 被膜下区 CD4- CD8- “双阴性” 皮质区 CD4+ CD8+ “双阳性” 皮质、髓质 CD4+或CD8+ “单阳性” 交界处 髓质区 成熟T细胞,T细胞在胸

6、腺内的发育,细胞主要表面 标志的变化,阳性选择 阴性选择,二、外周免疫器官与组织T、B细胞定居的场所；,组织抗原,血液抗原,粘膜抗原,APC处理提呈抗原 T淋巴细胞 T 细胞活化分化成效应T细胞,B细胞识别特异性抗原 活化分化成浆细胞 特异性抗体,免疫应答的发生部位,淋巴结 脾 MALT,（一）淋巴结 T细胞约占75%，B细胞约占25% 1.淋巴结的基本结构 被膜 皮质：浅皮质区 主要由淋巴滤泡构成，B细胞区 深皮质区(副皮质区) 主要含T细胞和树突状细胞,T细胞区 髓质：主要由髓索构成,（二）脾 T细胞：占45%； B细胞：占55% 被膜 白髓：T细胞分布：动脉周围淋巴鞘（PALS ) 白髓

7、内靠近中央动脉 B细胞分布：PALS的外周构成的滤泡 红髓 收集来自血液的抗原诱导免疫应答的发生 破坏衰老红细胞的场所,1. 组成,2.功能,（三）粘膜伴随淋巴组织 (mucosal- associated lymphoid tissue ，MALT) 指存在于呼吸道、肠道和泌尿生殖道粘膜上皮下 的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤泡的器官化的淋巴组 织。,鼻相关淋巴组织（NALT）,支气管相关淋巴组织（BALT）,肠伴随淋巴组织（ GALT）,包括：扁桃体、增殖腺、阑尾和派氏集合 淋巴结（Peyer patches）,Recirculating B cells are trapped by for

8、eign antigens in lymphoid organs,三、淋巴细胞归巢与再循环,1.归巢 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。,2.淋巴细胞再循环 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。,第二节 免疫细胞 一、T淋巴细胞（T细胞） 胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus- dependent lymphocyte） 外周血：约占淋巴细胞总数的65%75% 胸导管：高达95%以上,（一）TCR-CD3复合物,TCR： T细胞抗原受体(T- cell antigen receptor） T细胞表面特异性识别抗原的结构。

9、,CD3：传递T细胞活化信号。,链：同质二聚体，帮助活化信号的传导。,1.TCR （1）分类 TCR 主要分布于外周血 TCR 主要分布于皮肤和粘膜 膜外区V区和C区 跨膜区 胞浆区,（2）肽链构成,2.CD3分子 （1）组成 链(1条)、链(1条)、链(2条) 均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 （2）功能 参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面 表达； 介导TCR与抗原接触后产生的活化信 号的传递； 成熟T细胞表面的表面标志，用于成 熟T细胞的检测。,3.链 （1）组成特

10、点 每条链含有三个ITAM序列； 胞外区较短（9个氨基酸残基）， 胞浆区较长（113氨基酸残基）。 （2）功 能 有助于TCR-CD3复合体启动的信号的最大转导。,1.CD4分子和CD8分子 (1)CD4：CD4T细胞约占65% 组成：由单体肽链组成，胞外部分含有4个Ig样 的功能区,(二)T细胞其它主要表面膜分子,功能 协同受体 人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体 鉴定T细胞亚群（CD4）的标志,协同受体 CD4分子和TCR结合于同一MHC-抗原肽 复合物 CD4分子与MHC-类分子结 合，TCR与抗原肽结合； CD4分子增加TCR对MHC-类分子提呈的 抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的

11、TCR-CD3复合物介导 的信号转导作用。,(2)CD8：CD8T细胞约占35%,CD8分子与MHC-类分子的2功能区结合，可增加TCR对 MHC-类分子递呈的抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。,组成：由链和链或链和链组成，每 条链的胞外部分均含有一个IgV区样的 功能区。,功能,协同受体,鉴定T细胞亚群（CD8）的标志。,2.CD2分子 又称LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体 (绵羊红细胞受体)。 （1）组成：单一肽链 （2）分布：成熟T细胞、双阳性胸

12、腺细胞、部分双 阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞 表达水平升高。 （3）配体：LFA-3(CD58分子) （4）功能：介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作 用，刺激T细胞非特异性活化；介导胸 腺细胞的发育成熟。,3.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) 整合素家族成员 （1）组成：链1条，链1条 （2）分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达 （3）配体：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1,细胞间粘附分子1，CD54) （4）功能：介导T细胞的移行；在T细胞同APC或 靶细胞间起粘附作用。,4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic ly

13、mphocyte antigen- 4, CD152) （1）组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区 (两者同)。 （2）配体：B7分子(两者同)。 （3）分布：CD28分子 主要表达于人外周T细胞； CTLA-4分子 表达于活化T细胞。 （4）功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结 合，为初始T细胞提供协同刺激信号，促使 T细胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号 给化T细胞，阻止T细胞的增殖，限制T细 胞分泌IL-2。,5.CD40L(CD40 ligand，又称gp39分子) （1）分布：活化T细胞表面的糖蛋白。 （2）功能 CD40L同APC表面的CD

14、40结合， 信号给活化T细胞； 活化APC表达B7分子； T细胞表面的CD40L与B细胞表面 的CD40相互作用,产生Ig类转换。,6.丝裂原受体 如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体。,7.其它表面分子 包括细胞因子受体(IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL 6R,IL-7R)和诱导凋亡的FasL(CD95L)，分别与相 应的细胞因子和Fas(CD95)相结合。,（三）T细胞亚群及其功能 按表达TCR类型不同 按对抗原应答所处状态不同：初始T细 胞、活化T细胞和记忆性T细胞,1.分类,T细胞,T细胞,按CD分子不同,按功能不同,T细胞,CD4T细胞,CD8T细胞,辅助性

15、T细胞(Th),细胞毒性T细胞(CTL或Tc),抑制性T细胞(Ts),T细胞 分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织；,生物学功能,细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答 免疫调节作用：释放细胞因子（IL-2、IL-3、 IL-4、INF-、GM-CSF等） 促B细胞分化、产生抗体； 活化单核-巨噬细胞； 损伤粘膜的修复作用：NKG2D与MIC-A和 MIC- B（损伤粘膜细 胞）结合受损粘膜 细胞凋亡，被正常细 胞代替。,T细胞和T细胞的比较, CD4T细胞 CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要为Th细胞亚群,识别抗原时受MHC-类分子限制 通过分泌细胞因子发挥效应功能 CD4T细胞(部分)

16、也具有细胞杀伤功能,作用特点, CD8T细胞 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要为CTL细胞亚群,识别抗原时受MHC- 类分子限制 免疫调节作用, 如释放IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子 具有细胞杀伤功能,作用特点,Th细胞 依据产生细胞因子的不同区分为Th1 和Th2,Th1细胞,主要分泌IL-2、IFN-和INF-,Th2细胞,主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,功能,功能,主要辅助细胞免疫效应 a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物 b.诱导 B细胞活化,分泌调理性抗体 c.活化CTL 免疫调节作用 如IFN-可促进Th0细胞向Th1细胞分化,主要辅助体液免疫效应

17、a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体 b.通过活化补体等方式抗胞外寄生微生物 免疫调节作用 如IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化,功能,Th1细胞,Th2细胞,CTL(TC)细胞,特点：具有MHC-类分子的限制性,功能：细胞毒作用，免疫调节,机制,CD8+CTL,CD4+CTL,主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞,清除分泌自身抗体的B细胞, Ts 细胞（suppressor T cell）,具有抑制免疫应答作用的细胞，如Tr，Th3细胞。,初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞,初始T细胞是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞,活化T细胞是执行机体免疫效应功能的细胞,记忆性T

18、细胞维持机体免疫记忆功能,初始T细胞与记忆性T细胞的特性比较,2.NK1.1+ T细胞 （1）表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3复合体 （2）分布：骨髓、肝和胸腺 （3）组成：CD4-CD8-T细胞（多数），CD4+T细胞（少数） （4）识别抗原特点：识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类 抗原，不受MHC限制。 （5）生物学功能： 免疫调节作用,分泌,IL-4,IFN-： Th0 Th1,细胞毒作用 杀伤肿瘤细胞,Th0 Th2,参与体液免疫应答,IgE类转换,趋化因子：MCP-1,MIP-1,NKT细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁,固有免疫,IL-2,活化,IFN-,IFN-,二、B

19、淋巴细胞（B细胞） （一）BCR复合体,1.组成,BCR (mIg),功能：特异性识别抗原,意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞 主要表达mIgM和mIgD,Ig(CD79a) Ig(CD79b),结构特点：各含一个ITAM结构,功能,传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子） 参与mIg合成后的转运和表达。,（二）B细胞其它主要表面膜分子 1.CD19和CD21分子,(1)B细胞协同受体： CD19，CD21（CR2）， CD81(TAPA-1),增强BCR识别抗原产生的信号： 补体系统活化 C3d片段 与Ag结合 同CD21和BCR结合 协同受体与BCR交叉连接 增强BCR识

20、别抗原产生的信号。 B细胞重要标志，表达于前B细胞到成熟B细胞各发育阶段。,(2)功能,CD45,The B cell co-receptor,2.CD40分子TNF受体家族成员 (1)分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 (2)生物学功能 同CD40L(活化T细胞)结合 促B细胞对TD- Ag应答； 诱导Ig同种型的类别转换； 同BCR交叉连接，再通过与T细胞直接接触维持 生发中心B细胞的存活。,3.Fc受体 (1)组成：主要为FcR-B1分子，含一个ITIM (immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs)基序。 (2)功能：FcR-B

21、1+IgG抗体（可溶性的）结合， 抑制初始B细胞对抗原应答的活化。,4.补体受体 (1)组成：CR1(CD35)和CR2(CD21) (2)功能： CR1+C3b(或C4b、iC3b) 调节B细胞 的活化增殖。 B细胞协同受体组成分子 与iC3b、C3d和C3dg结合促进B细胞活化 EB病毒的受体, CR2,5.B7分子 协同刺激分子 (1)组成：B7.1（CD80），B7.2（CD86） (2)分布：成熟B细胞 初始B细胞低表达; 活化B细胞高表达。 (3)功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效抗原 提呈细胞。,6.丝裂原的膜结合分子 如LPS受体，与LPS结合后，直接诱导静息B细胞活化，增殖与分化。,（二）B细胞亚群及其功能 根据对抗原的刺激状态 依据CD5分子表达,分类,初始B细胞 活化B细胞 记忆B细胞,B1细胞（CD5 B细胞） CD5+ B2细胞 CD5-,表4-2 B1和B2细胞特性的比较,三、抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC) 概念：指能摄取处理抗原，将蛋白质降解成肽片段，并同MHC分子结合，一同表达在细胞膜表面，提供给T 细胞识别活化的一类高度专门化的细胞 主