基因的概念和结构(4).ppt

1、一、癌基因与抑癌基因,二、染色体外基因,致癌病毒和病毒癌基因: 抑癌基因:,乳头瘤病毒的基因组 腺病毒 疱疹病毒 乙型肝炎病毒 反转录病毒,P53 , RB,质粒 线粒体基因 叶绿体基因 非孟德尔式遗传,一、癌基因与抑癌基因,癌基因是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。,Hela cell,1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rouss sarcoma virus, RSV，获诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus和J. M. Bish

2、op发现RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。,癌细胞的发现,2. 形态结构发生变化、产生过多的生长因子,3. 细胞表面糖蛋白减少容易在有机体内分散和转移,4. 可侵入相邻的正常细胞，通过血液淋巴等进入 其他组织和器官,5. 消耗机体的营养物质,6. 分泌毒素，毒害正常细胞,癌细胞的特点,分裂速度快、能够无限增殖（细胞周期失控， 细胞永远处于分裂状态）,原癌基因普遍存在细胞中，是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。 当原癌基因发生突变或被异常激活，才变成具有致癌能力的癌基因。 原癌基因的产物主要包括： 生长因子，如sis； 生长因子受体，如f

3、ms、erbB； 信号转导组分，如src、ras、raf； 细胞周期蛋白，如cyclin D； 细胞凋亡调控因子，如bcl-2； 转录因子，如myc、fos、jun。,原癌基因(c-oncogene),癌基因(oncogene)和原癌基因,癌基因 病毒癌基因 (v-onc) 细胞癌基因 （原癌基因） (c-onc),DNA肿瘤病毒的转化基因 RNA病毒的癌基因（ASV src) 源自细胞癌基因 使宿主细胞发生恶化，形成肿瘤 正常原癌基因为生命活动必需 调节细胞的正常生长和分化 原癌基因激活 基因结构异常/表达失控 导致细胞恶变,？什么因素能诱发（激活）原癌基因？,新的诊疗技术（滥用技术及不合理

4、用药）,（1）社会环境：心理压力、紧张的生活状态,（2）自然环境,各种射线及太阳光（长期接触放射性物质）,化学物质与污染物（砷、苯、煤焦油、汽 车尾气、核物质泄漏等）,致癌病毒（150种动植物可产生肿瘤）,1、环境因素：,世界卫生组织总干事中岛宏增严肃的告诫人们：“大约2015年生活疾病将成为世界头号杀手”。,（1）饮食习惯：饮食水平是衡量生活水准 的一个重要标志。 经常食用烧烤、腌制食物激活原癌基因,（2）吸烟、酗酒肺癌,2、不良的生活方式,致癌病毒和病毒癌基因:,乳头瘤病毒的基因组,乳头瘤病毒（papillomavirus）是感染人和动物皮肤、粘膜并引起乳头状瘤病变的一种DNA病毒 。 人

5、类乳头瘤病毒（HPV）。 HPV基因组是双链环状DNA，以共价闭合的超螺旋结构、开放的环状结构、线性分子3种形式存在。 HPV基因组编码为9个开放读码框架，分为3个功能区即早期、晚期和非转录区(控制区)。 HPV主要通过直接或间接接触污染物品或性传播感染人类。,腺 病 毒（Ad）,腺病毒（Adenovirus）是一群分布 十分广泛的DNA病毒。能引起人类 呼吸道、胃肠道、泌尿系及眼的疾 病。少数对动物有致癌作用。 腺病毒颗粒直径7090nm，没有 囊膜，20面体立体对称，衣壳由 252个克微粒组成，其中240个壳微 粒是六邻体(Hexon)。 腺病毒分布很广，但对人类不出现 致癌性。人类细胞是

6、一类允许细胞。,允许细胞 允许感染入侵的病毒在细胞内复制增殖， 最后细胞裂解死亡而释放出大量的子代 病毒。（但1号染色体有ad12 的整合位点） 非允许细胞 在病毒感染后，病毒不能在细胞中复制， 但是可以整合到受感染细胞的基因组中， 这些细胞被病毒转化，可在体外无限期的 培养传代。,腺病毒的应用,疱疹病毒 (HSV),鼻咽癌是一种上皮增生性癌，有丰富的淋巴细胞 浸润。eb病毒在鼻咽癌的发病中起着重要作用， 而环境中的eb病毒诱导物、促癌物和致癌物只起 协同作用。 EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是英国病毒学家 Epstein、Barr等人于1964年从Burkitt淋巴

7、瘤细胞 系中分离到的病毒，属于DNA病毒。 EB病毒的形态园形、直径 180nm，基本结构含核 样物、衣壳和囊膜三部分。 EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖。,乙型肝炎病毒,1970年Dane等在电镜下鉴 定HBV颗粒。 HBV的基因组DNA结构很 奇特，是环状的部分双螺旋 结构,长约3.2kb。其中2/3 为 双螺旋结构，1/3为单链，所 含信息量也较小，只能编码 4种蛋白质。 1986年将其列入嗜肝DNA 病毒科。它属于一种复合体 DNA病毒。,乙肝五项检查： HBsAg (表面抗原), HBsAb (表面抗体) HBeAg (e抗原),HBeAb(e抗体) ,HBcAb(核心抗体) HBsA

8、g、HBeAg、HBcAb项阳性说明感染的是大三阳，病毒复制快，有传染性。 HBsAg 、HBeAb、HBcAb阳性说明感染的是小三阳，病毒复制相对较慢，传染性相对较小。 单独HBsAb项阳性说明原来感染过乙肝，或者注射过乙肝疫苗。 HBsAg、HBcAb或者HBeAb、HBcAb阳性说明正在感染其间，或者正在康复之中。 HBsAg、HBeAg阳性说明正在感染中，应该及时治疗。 HBV的传染性很强 ,输血或注射是重要的传染途径。,我国目前有亿乙肝患者，多万肝病发病人群，每年近万新发病人群，每年因肝硬化、肝癌死亡人数为多万人，最近卫生部公布的我国疾病发生率数字表明，乙型肝炎发病率仍高居榜首。,M

9、etastasis.,反转录病毒,内源性病毒（endogenous virus） RNA肿瘤病毒感染机体后，其遗传信息整合 到宿主的DNA中，并作为正常细胞的一部分 通过性细胞由亲代垂直递给子代的病毒。一 般是缺失性病毒，受宿主细胞的控制而不会大 量复制，不影响宿主细胞的表型。 外源性病毒（exogenousvirus） 与动物和人类的白血病、淋巴瘤以及肉瘤的发 生密切有关，表现为供体从外界环境水平式感 染。正常细胞表面有反转录病毒的受体病毒进 入细胞后整合到宿主细胞的基因组，引起细胞 恶性转化。,反转录病毒按其传播方式分为：,细胞癌基因和癌基因,V-onc来源于c-onc, 但是c-onc一

10、般处在不活动状态。所以每一个v-onc都有一个对应的c-onc，而并非所有的c-onc都有其对应的v-onc。,c-onc,v-onc,在数量上：,v-onc一般没有内含子，序列常常缺失两端的编码序列，而c-onc有内含子，每一种v-onc和 c-onc的序列相比较，在编码序列部分都可以发现有几个碱基突变或者缺失。,抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括： 转录调节因子：如Rb、p53； 负调控转录因子 周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI）； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修复因子；等,抑癌基因,Rb（人类

11、视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。 Rb患者检测到13号染色体长臂缺失（13q14-），在13q14有一抗癌基因RB-1，编码928 aa的核内磷蛋白，可抑制细胞增殖，当其缺失或突变不仅会引起Rb的产生，还会导致骨癌和小细胞肺癌的产生。,RB gene,p53 gene ：,1981年Crawford等发现了p53基因。 P53基因定位于第17号染色体17p13区， 由11个外显子和10个内含子组成，编码 393个氨基酸残基的蛋白质即p53蛋白,遗传的癌综合症： 生殖细胞中突变的癌基因和抑癌 基因引起的，约占癌症患者的1。 不遗传的体细胞突变的癌症： 在体细胞中的基因受到各种因素作

12、用后发生突变引起的癌症。,癌症在遗传学的角度可以分成两种：,但是，1971年Alfred Knudson提出癌症二次突变结果 的模型。例如：RB等位基因的突变引起的癌症。,二、染色体外基因,1、质粒（plasmid）,双链DNA分子， 几kb几百kb；位置相对游离； 独立复制（松弛型与严紧型）； 携带致育基因和耐药基因； 质粒的不相容性：在没有选择压力的情况下两种质粒不能共存于同一个宿主细胞内的现象,质粒结构特征： 绝大多数质粒为 双链闭合环状DNA（cccDNA)分子，少数为双链RNA。由于分子扭力的作用，被扭曲成超螺旋结构。其他还有两种形式：开环结构，线性结构。,OC,L,SC,L,SC,

13、OC,质粒的功能： 1.对于细菌来说，质粒不是必须的。但质粒可 赋予细菌特殊的功能，如F因子（育性）、R 因子（抗性）等。 2.在实验室条件下，各种质粒可以转到感受态 细胞中去。 质粒的复制： 质粒可在细胞中自主复制而存在于细胞中。 严紧型质粒：拷贝数在110个。 松弛型质粒：拷贝数在几十几百个。,2.线粒体基因（mtDNA）,1962年Ris，1963年Nass分别观察到线粒体内有线状DNA。 线粒体是真核细胞的一种细胞器，有它自己的基因组，编码细胞器的一些蛋白质。 哺乳动物的线粒体基因DNA没有内含子，几乎每一对核苷酸都参与一个基因的组成，有许多基因的序列是重叠的。,与核DNA相比，比核D

14、NA小。 与核DNA相比， GC含量不同，密度有差别。 一般动物线粒体DNA是闭合环状的，（四膜 虫、草履虫mtDNA线状）周长为56u，但是 原生生物和植物线粒体DNA要长得多。 线粒体DNA携带有遗传信息，半保留复制。,线粒体DNA的特点：,不同物种的线粒体基因组,线粒体基因组的构成,1981年，B. Borst和L. A. Grivell等测定了人类线粒体基因组的DNA序列。 特点： 小而基因排列紧密。 mRNA没有5帽结构。 22个tRNA分子用于线粒体的蛋白合成。 4个密码子不同于核基因。,遗传密码不是唯一的！,3. 叶绿体基因（chloroplast DNA,ctDNA）,叶绿体D

15、NA分子的特点 双链环状DNA 120160kb大小，多数为150kb 叶绿体基因组的构成 目前已经测定了烟草（shinozaki，1986）、 水稻（Hiratsuka，1989）等叶绿体DNA的全 序列。,叶绿体遗传的规律 自主性。 相对自主性。某些情况下，质体的变异是由核基因所造成的。,叶绿体和线粒体基因组与细胞核的关系,非孟德尔式遗传,非孟德尔遗传:：由细胞质基因所决定的遗传现象和遗传规律，也称为细胞质遗传，核外遗传。,染色体基因组 基因（核DNA）,线粒体基因组（mtDNA）,动粒基因组（kinto DNA）,遗传物质,细胞共生体基因组,细菌质粒基因组,非细胞器基因组,细胞器基因组,

16、细胞质基因组,叶绿体基因组(ctDNA CpDNA),中心粒基因组（centro DNA）,膜体系基因组(membrane DNA),受细胞核内遗传物质控制的遗传现象，叫做细胞核遗传（核遗传）。,细胞核遗传,细胞质遗传,受细胞质内遗传物质控制的遗传现象，叫做细胞质遗传。,持久的母性影响 椎实螺外壳右旋（D）对左旋（d）显性。,X,P,F1,F2,F3,3：1,DD,dd,Dd,特点： 子一代表型受母体基因型控制，表型与母本相同，不按自己的基因型发育，而是按母本的基因型（不是表型）发育。 自己的基因型推迟一代表现。 原因： 外壳旋转方向取决于第一次卵裂时纺锤体的取向，而纺锤体的取向又取决于受精卵中细胞质的性质，受精卵中细胞质的性质是由母本基因型（卵母细胞）决定的。,非孟德尔遗传的遗传特点,1.在传代中4:0的遗传分离代替了孟德尔遗传中的2:2分离 2.在多数组织中，遗传特征是母性影响的。 3.无论是单亲影响还是双亲影响