医实医检课件镇静催眠药_W

1、抗焦虑药和催眠药Anxiolytic and Hypnotic Drugs1焦虑（Anxiety） 一种担心发生威胁自身安全和其他不良后果的心境状态突然或缓慢发作持续时间长短不一强度轻重不一 焦虑性障碍广泛性焦虑症紧张忧虑呼吸困难心悸头晕2颤抖、失眠焦虑-影响操作的过程产生痛苦功能失调3失眠（Insomnia）u 入睡障碍u 中途u 过早u 缺乏睡眠满足感u 持续相当长时间的睡眠质和（或）量下降4抗焦虑药和催眠药u 水合氯醛（chloral hydrate）u 乌拉坦（urethane）u 舒砜那（sulfonal，双乙磺丙烷）u 等巴比妥类药物u 氯氮（利眠宁）等苯二氮类药物u 新型镇静催眠

2、药佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆u 新型抗焦虑药丁螺环酮5镇静催眠药（sedatives-hypnotics）镇静药(sedatives):安静、嗜睡催眠药(hypnotics): 近似生理睡眠苯二氮类、巴比妥类：缩短REM和SWS， 主要延长浅睡眠-不良反应：长期用药停药后出现REM“反跳”（bounce）现象，REM 频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦， 病人不愿停药，出现 (abuse)，产生依赖和成瘾(addiction)6Transmitters：waking state and sleep7脑干网状上行激活系统-脑干网状结构是指存在于间脑、中脑、脑桥和延髓内的一些神经元及联系神经纤

3、维所构成的一个类似蜘蛛网似的结构。8苯二氮类（Benzodiazepines，BDZs）Diazepam （t1/2：3060 h），安定 Triazolam（t1/2：23 h） Nitrazepam 硝（t1/2：68 h） Lorazepam 劳拉Alprazolam 阿普Nordiazepam 去甲Halazepam 哈拉Clonazepam 氯硝Oxazepam 奥沙Prazepam 普拉9Estazolam 艾司，舒乐安定u Sternbachu 罗氏 u 对染料来说的多余物质 u 利眠宁 （librium） 苯二氮类-体内过程1 口服吸收快而完全，生物利用度约76%， 0.52

4、h血药浓度达峰值，410 d血药浓度达稳态，t1/2为2070 h2 血浆蛋白结合率高达993 脂溶性高，过血脑屏障，再分布于脂肪组织4 主要在肝药酶作用下进行生物转化去甲的t1/2可达30100 h5 具有肝肠循环，连续用药易引起积蓄。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢6 可通过胎盘及乳汁排出，孕妇及哺乳期妇女禁用10苯二氮类-体内过程Q1：吸烟服用镇静催眠药作用增强还是减弱？原因是什么？苯二氮类-体内过程香烟会影响的作用，原因是吸烟很容易增强肝脏的代谢酶的功能， 加速破坏各种药物。吸烟时，的血中浓度会降低，效果会变弱。苯二氮类-体内过程Q2：喝酒后能不能服用镇静催眠药？ 原

5、因是什么？苯二氮类-药理作用与临床应用1 抗焦虑作用u 焦虑情绪：改善焦虑症状（和氯氮效好） 特点：镇静催眠量，不影响正常活动-焦虑症2 镇静催眠作用u 小剂量镇静，大剂量催眠镇静-麻醉术前；心脏电击复律前给药大剂量催眠-失眠，伴焦虑的失眠尤佳，作为长效失眠药物14苯二氮类-药理作用与临床应用Vs巴比妥类，特点：安全，不引起麻醉和麻痹；无肝药酶诱导作用，耐受性、成瘾性较小；对REMS影响小，停药后很少出现“反跳” 多梦现象；嗜睡和运动失调等不良反应轻。苯二氮类-药理作用与临床应用3 抗惊厥与抗癫痫作用-各种惊厥与癫痫持续状态（首选，iv）4 中枢性肌松u 与肌松药的区别u 作用部位：网状结构下

6、行系统脊髓运动神经元肌松抑制脊髓多突触反射，使肌力16-肌僵直、肌肉痉挛苯二氮类-作用机制u 苯二氮BDZ受体分布： 皮层（最多）边缘系统、中脑（次之） 脑干、脊髓（最少）u 与GABAA受体（-氨基丁酸的亚型受体）分布一致u GABAA 受体：是配体门控氯离子通道，也叫做GABAA受体-Cl-通道复合物17苯二氮类-作用机制BDZs：增强GABA与受体结合，使Cl通道开放频率增加，促18Cl内流，后膜超极化，产生突触后抑制苯二氮类-作用机制酒精是一种中枢神经抑制剂，有学说推论： 酒精也是作用在“GABA-BZD复合体”上面，同 样会增强氯离子进入神经细胞的数量。但是，酒精作用的位置，与各式都

7、不同，所以一旦服用后再饮酒，中枢神经就可能被抑制过度，轻则睡得天昏地暗、第二天昏昏沉沉，重则抑制呼吸，导致死亡。苯二氮类-作用机制Q3：若无GABA时，BDZ不能直接开放Cl-通道？苯二氮类-作用机制增强GABA与GABAA受体结合，产生中枢抑制作用药理作用：BDZ受体分布： 抗焦虑边缘系统镇静、催眠中脑抗癫痫皮层肌松作用脊髓21苯二氮类-不良反应u 治疗量：副作用，常见嗜睡、乏力、头昏-影响技 巧性操作和驾驶安全。u 大剂量：共济失调、手震颤u 急性中毒：中枢抑制毒性：言语含糊不清、意识模糊饮酒加重CNS抑制：深度昏迷和呼吸抑制解毒药：氟马西尼（Flumazenil）u 长期服用：依赖性、耐

8、受性、停药后出现戒断症状22氟马西尼 (Flumazenil)u BDZ受体阻断药，化学结构与苯二氮类相似， 竞争性结合BDZ受体而拮抗苯二氮类药作用u 本身无药理作用，单用无效u 有BDZ存在时，能拮抗BDZ所有效应u 立即生效，1min达峰23Homologous series drugs同类药物compoundAdministration routeusecommentt1/2,h氯氮Chlordiazep oxideOral,im,ivAnxiety disorder, Management of alcohol withdrawalLong activity and self-tap

9、ering1030氟 flurazepamOralInsomniaLong activity40100硝 nitrazepamOral (*)Insomnia (no hangover)Middle activity68氯硝 ClonazepamOralSeizure disorder23艾司 estazolamOralInsomnia, anxietyShort activity， commonly used58 triazolamOralInsomniaMost rapidly inactivated BDZ2.9巴比妥类（Barbiturates）构效关系1、C5位H为烃基取代后才能起作

10、用2、C5位取代基长、有分支、有不饱和基则作用强而持续时间短3、C5位苯环取代则有抗惊厥抗癫痫作用4、C2位O为S取代则显效最快，作用时间最短，如硫喷妥25巴比妥类（Barbiturates） Phenobarbital Pentobarbital 戊巴比妥 Amobarbital 异戊巴比妥 Mephobarbital 甲苯比妥 Secobarbital 司可巴比妥 Aprobarbital 阿普比妥 Thiopental硫喷妥“barbital”always in the name26u 拜耳巴比妥酸 u 费歇尔二乙基巴比妥酸 （巴比妥） u 2500种巴比妥酸衍生物被合成 u 诺贝尔奖

11、u 沃尔维勒二乙基巴比妥酸（巴比妥）、戊巴比妥钠（ 口服）、硫喷妥钠（ 麻醉） 巴比妥类-体内过程u 发挥作用的快慢主要取决于各药的脂溶性高低高者快，如硫喷妥钠；低者慢，如u 作用维持时间取决于脂溶性和消除方式脂溶性高，肝代谢为主，作用维持短-异戊巴比妥脂溶性低，原形肾排为主，作用维持长-u 碱化尿液可促进排泄27镇静催眠药量效关系死亡Effect麻醉抗惊厥催眠镇静抗焦虑正常Barbiturates剂量巴比妥类-药理作用和临床应用剂量由小到大相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉1、镇静和催眠中等剂量可用于各种失眠（夜间常醒、次日早醒、入睡困难）缩短快动眼时相，易引起停药反跳现象，已少用治疗指数较低

12、，药物之间相互影响比较大、大剂量可影响呼吸29巴比妥类-药理作用和临床应用2、抗惊厥小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎引起的惊厥苯、异戊巴比妥钠3、抗癫痫 癫痫大发作癫痫小发作无效4、静脉麻醉及麻醉前给药（小手术或内窥镜检查） 硫喷妥钠30巴比妥类-作用机制与苯二氮类不同1、与GABAA受体-Cl通道复合物上的某些结合位点结合， 延长Cl通道平均开放时间2. 抑制谷氨酸受体（AMPA亚型），减弱谷氨酸介导的除极3. 抑制电位依赖性Ca2通道：较高浓度巴比妥类药物4. 大剂量抑制电压依赖性Na通道5. 镇静催眠剂量抑制脑干网状结构上行激活系统31巴比妥类-不良反应1、后遗效应：宿醉（眩晕和困倦

13、，精细运动不协调）2、耐受性：肝药酶诱导剂3、依赖性：精神依赖和躯体依赖，突然停药易发生“反跳” 现象。停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥4、过敏反应：剥脱性皮炎5、中毒抑制呼吸中枢：一般应用510倍催眠量时，可引 起中度中毒，1015倍则引起重度中毒。32措施：（1） 排除毒物（2） 中枢 的应用洗胃：15000高锰酸钾溶液或盐水快速输液：5-10%葡萄糖或生理盐水导泻：Na2SO4 （不能用MgSO4） NaHCO3碱化尿液利尿剂血液透析、或腹膜透析1、贝美格（美解眠），直至呼吸改善，肌张力及反射恢复2、汉防己毒素，至产生肌肉颤动和角膜反射恢复3、苯甲酸钠，苏醒后减半量至

14、停药。（3） 防止并发症肺部感染者应用青霉素，出现皮疹时应用抗组胺药物，休克者给予抗休 克处理，并维持水、电解质平衡。唑吡坦（Zolpidem，思诺思）u 镇静催眠u 唑吡坦特异性激动l亚单位上的BDZ受体，故引起镇静/催眠、遗忘和抗抽搐效应。u 与苯二氮类药物相比：唑吡坦的催眠效应类似BDZs，但对正常睡眠的结构破坏少，精神运动性和记忆损害小，停药时反跳性失眠和撤药症状少。u 起效时间通常小于1 hu 长期应用有轻度依赖性34丁螺环酮（Buspirone，布斯哌隆） 抗焦虑作用，5-HT1A受体的部分激动剂 能减少体内5-HT受体敏感性而具有抗抑郁作用， 亦可用于焦虑伴有轻度抑郁者 无镇静催眠作用 也缺乏抗惊厥和肌肉松驰作用 不产生依赖，因而无危险35丁螺环酮与苯二氮类药物的作用比较苯二氮类药物 经GABA系统发挥作用 36肌肉松驰麻醉增强 镇静催眠 药物依赖性抗焦虑作用 丁螺环酮 对5-HT系统的作用 END37BDZ和barbiturates药物量效关系38BDZs生物转化过程 * 为活性代谢物 氯氮唑 去甲氯氮唑*去甲地莫* * 去烷基 羟