稳心颗粒治疗心律失常专家共识.pptx

1、稳心颗粒治疗心律失常专家共识解读,共识的发展历程,中国生物医学工程学会心律分会 中国中西医结合学会脑心同治专业委员会 起草专家（排名不分先后，依据姓氏笔画排列）： 丁燕生（北京大学第一医院） Antzelevitch （美国纽约尤蒂卡共济会医学研究院） 邢雁伟（中国中医科学院广安门医院） 刘红旭（北京中医医院） 严干新（Thomas Jefferson大学医院教授 ） 杨杰孚（卫生部北京医院） 杨新春（首都医科大学附属北京朝阳医院） 吴 林（北京大学第一医院） 张海澄（北京大学人民医院） 张 萍（北京清华长庚医院） 昃 峰（北京大学人民医院） 周玉萍（中国中医科学院广安门医院） 顾复生（首都医

2、科大学附属北京友谊医院） 郭继鸿(北京大学人民医院) 郭静萱（国家药品监督管理局药品评审专家） 鲁卫星（北京中医药大学东直门医院）,共识学术专家（排名不分先后，依据姓氏笔画排列）： 于海初 王书清 王军奎 王丽岳 王杨淦 王天松 云美玲 孔洪 毛 华牛 春峰 邓金龙 邓珏琳 石蓓 付华 丛洪良 邢雁伟 光雪峰 曲 鹏 朱文青 刘丰 刘同宝 刘红旭 刘建平 刘新灿 刘兴德 刘先霞 刘希超 安毅 吕德 祁述善 孙健 孙建辉 严激 苏伟 李广平 李京波 李星涛 李毅刚 李公信 李新华 李臣文 吴林 吴斌 吴同果 吴 忠 何争 沈建平 张海澄 张萍 张超英 张树龙 张飞龙 张明 张爱元 杨杰孚 杨新春

3、 杨承健 杨延宗 陆士娟 陈漠水 陈志坚 陈守强 陈伯钧 林朝贵 欧知宏 范西真 昃峰 罗素新 金志刚 周勇 周玉萍 周晓芳 屈百鸣 胡申江 钟国强 郑亚西 赵笑东 周国宝 洪江 钟敬泉 姜丽红 顾复生 顾宁 顾卫霞 耿乃志 夏岳 夏云龙 栗印军 徐 伟 徐桂东 徐耕 贾敏 殷泉忠 郭涛 郭继鸿 郭静萱 唐安丽 梅 霞 黄兆铨 黄俊山 黄久荣 龚涛 韩明华 葛志明 彭景添 董宇祥 程晓曙 鲁卫星 楚英杰 蔡洪斌 廖德宁 潘迪光 薛小临 戴小华,共识的发展历程,共识的主要内容,1987年- 1996年,1997年-2007年,2007年-现在,稳心颗粒研发三部曲,一、研 究 发 展 史,二、组

4、方 特 点,补中益气,补脾气而润心肺， 辅助党参益气以生血。,甘松开郁散滞、疏理肝脾之气 ； 琥珀活血化瘀，兼平肝安神之效； 三七行瘀止血定痛，兼有补益之力。,安神定悸,气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心烦、夜寐不安、胸闷胸痛等症。,研究结果显示: 稳心颗粒对药物所致大鼠心律失常有明显的作用。能明显延迟乌头碱所致的心律失常的出现时间；能推迟氯化钡诱发的心律失常的出现和持续时间；显著降低缺血再灌注性心律失常ST段抬高的程度和心律失常MEST评分。,中国中医研究院广安门医院 王彦云 任德麟 郑 君,稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究,研究一：稳心颗粒对乌头碱、氯化钡、心肌缺血再灌注诱

5、发的心律失常的作用,研究二：稳心颗粒对异丙肾上腺素引起大鼠心律失常的改善作用,三、稳心颗粒的药效作用及毒理学,三、药 效 及 毒 理 学,毒理学研究 急性毒性试验 一次性稳心颗粒灌胃,给药容积0.04ml/g,剂量80g/kg。给药后观察7天,小鼠安静,饮食、大小便正常,毛色光滑,无一例死亡。 最大给药量试验 24小时内灌胃给药3次,首次给药容积0.04ml/g小鼠,剂量为80g/kg(相当于成人患者服 用剂量的88.9倍),第二、三次给药量分别为第一次的80%。连续观察7天,服药小鼠活动减少、安静,个别动物出现腹泻并于24小时后恢复,无一例小鼠死亡,无其他明显异常表现 。 慢性毒性试验 稳心

6、颗粒灌胃容积为13.3ml/kg/日,给药剂量分别相当于成人临床用药量的40、25和10 倍,对照组给予同容积的自来水。连续给药90天,与对照组相比,稳心颗粒组未见明显异常 。,心肌细胞动作电位与离子流,对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用,对兔心室肌细胞钙电流的影响,对心室肌细胞延迟整流钾电流Ik的影响,对心室肌细胞瞬间外向钾电流Ito的影响,四、稳心颗粒的作用机制,钠通道阻滞作用 抑制快钠电流 抑制晚钠电流 钙通道阻滞作用 钾通道阻滞作用 抑制延迟整流钾Iks电流 抑制瞬间外向钾Ito电流,对心肌电生理特性的影响 增加心房肌细胞复极后不应期，阻断折返抑制房颤发生，轻度减弱心室肌快钠电流，对心室有

7、效不应期几无影响 高浓度WW阻滞快钠电流可使心室肌除极后QRS波时程轻度增加，但不增加使用依赖性。表明WW可快速从钠通道蛋白解离。 WW对心房的作用明显高于心室，具有心房选择性。,对心肌细胞离子通道作用,对心肌收缩力的作用 稳心颗粒具有正性肌力作用，其作用可引起交感神经末梢释放儿茶酚胺。 临床研究显示单用或联用WW可提高心衰患者所示射血分数。,对钠、钙、钾通道具有浓度依赖性阻滞作用，证实稳心颗粒具有I类、 III类、IV类多种抗心律失常药物作用。,小结,稳心颗粒调节多离子通道,发表文章,北京大学人民医院 郭继鸿 稳心颗粒甘松提取物对大鼠心室肌细胞离子通道激活动力学的影响 武汉大学人民医院 唐其

8、柱 稳心颗粒甘松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响 Xing Y, Gao Y, Chen J, et al. Wenxin-Keli Regulates the Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Signal Transduction Pathway and Inhibits Cardiac Arrhythmia in Rats with Myocardial InfarctionJ. 第三军医大学新桥医院 黄岚、晋军 稳心颗粒对房颤患者心房肌细胞膜钾、钙离子通道改变的影响 西安交通大学第一附属医院 崔长琮、王东琦 稳心颗粒对家

9、兔左心室内、外膜电生理特性的影响 Burashnikov A, Petroski A, Hu D, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillationJ. Heart Rhythm, 2012,9(1):125-131. 世界著名心脏病机电生理学家 严干新 稳心颗粒抗心律失常的有效性和安全性研究,国际机制1：房性心律失常，稳心颗粒选择性抑制钠通道,Heart Rhythm（心律） 2012,9(1):

10、 125-131 IF（影响因子）：4.246,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,国际机制1：稳心颗粒100终止持续性房颤,图1. 稳心颗粒(5克/升)可有效终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发

11、。图中所示为心电图和动作电位记录图。 （1）上图：单用乙酰胆碱时诱导的持续性心房颤动（AF）； （2）左下图：稳心颗粒终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤； （3）右下图：共同灌注乙酰胆碱和稳心颗粒时，快速起搏不能诱发房颤。,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhy

12、thm,2012,9(1):125-131.,国际机制1：与其他心房选择性制阻滞剂相比，稳心颗粒终止和预防房颤效果显著,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,国际机制1：稳心颗粒心房独特机制代表世界药物研发方向,研究单位

13、：美国密歇根州安阿伯密歇根大学心律失常研究中心和心血管病研究中心 负 责 人：Jrme Kalifa, MD, PhD, Uma Mahesh R. Avula, MD,美国国立心肺血液研究所基金支持 Heart Rhythm（心律）评论 （J.K. RO1-HL087055）,节选：稳心颗粒是一种新型的心房选择性钠通道阻断剂：大幅缩短动作电位时程（APD90）同时延长复极后不应期，可能是抗心律失常药物另一个范式。,Jrme Kalifa, Uma Mahesh R. The Chinese herb extract Wenxin Keli: Atrial selectivity from t

14、he Far East. Heart Rhythm,2012,9(1):132-133.,稳心颗粒心房选择性钠通道阻滞作用的机制：实验与理论分析,稳心颗粒的心房选择性钠通道阻滞的机理是：在快频率刺激下，与心室细胞相比，心房肌细胞稳态失活的电压和静息膜电位更负、心脏舒张间隔更短。,International Journal of Cardiology 207 (2016) 326334; IF（影响因子）：4.036,国际机制2：稳心颗粒通过选择性阻滞晚钠电 流有效抑制室性心律失常,PACE- Pacing And Clinical Electrophysiology 临床起搏与电生理 2013

15、,36(6): 732-740 IF（影响因子）：1.746,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制2：稳心颗粒对快钠和晚钠电流均有抑制作用，但是优先选择性抑制晚钠电流,图2. 稳心颗粒对兔心室肌细胞快钠和晚钠电流的影响 （A）对照组和稳心颗粒组（5mg/ml）的快钠电流轨

16、迹图。记录的固定电压为-80mV，除极电压从-70mV 到+20mV，先记录对照组快钠电流，然后灌流5mg/ml稳心颗粒。3 分钟后记录此时的快钠电流。 （B）稳心颗粒对快钠电流影响的剂量-反应曲线。半数抑制浓度10.60.9mg/ml。 （C）图中为所记录的晚钠电流，分别为对照组和稳心颗粒组（3mg/ml 和5mg/ml）。记录的固定电压为-140mV，除极电压从-140mV 到-20mV。 （D）稳心颗粒对晚钠电流影响的剂量-反应曲线。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventric

17、ular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制2：稳心颗粒可完全消除多非利特诱发的EAD,图3.稳心颗粒对Ikr 阻滞剂多非利特诱导的早后除极（EAD）的影响 （A）对照组的心内膜动作电位和心电图。 （B）在0.5Hz 的起搏频率条件下，多非利特(0.03M)诱导4个兔左心室楔形肌均产生了EAD。 （C）稳心颗粒在1mg/ml 时降低了EAD 的幅度。 （D）稳心颗粒在3mg/ml 时消除了全部多非利特诱发的EAD。,XIAOLIN

18、 XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制2：稳心颗粒明显抑制细胞内Ca2+超载所诱发的DAD,图4.稳心颗粒对Na+-K+ -ATP酶抑制剂地高辛诱导的晚后除极（DAD）的影响 （A）对照组的心内膜动作电位和心电图。 （B）在1Hz 的起搏频率条件下，地高辛(3 M)诱导了所有4 个兔左心

19、室楔形肌产生DAD。 （C）稳心颗粒在1mg/ml 时降低了EAD 的幅度。 （D）稳心颗粒在3mg/ml 时消除了全部地高辛诱发的DAD。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制3：稳心颗粒在心脏浦肯野细胞中的抗心律失常作用及潜在机制,稳心颗粒（1g/L，5g/L）能够呈

20、浓度依赖性和频率依赖性的缩短浦肯野细胞动作电位时程。稳心颗粒能够显著抑制2nM ATX-II引起的浦肯野细胞动作电位时程延长和EADs。,Heart Rhythm2016;0:-111; IF（影响因子）：4.246,稳心颗粒能够有效的减弱ATX-II和ISO引起的早后除极、晚后除极和触发活动；能够抑制L型钙电流、晚钠电流、峰钠电流，但是有着较小的频率依赖性抑制作用； 稳心颗粒对晚钠电流的半数抑制浓度为4.3 0.5 g/L，其药物选择性是峰钠电流(13.3 0.9 g/L)和L型钙电流(17.61.4 g/L)的34倍。因此稳心颗粒在心脏浦肯野细胞中主要通过选择性抑制晚钠电流而发挥着强大的抗

21、心律失常作用； 稳心颗粒对浦肯野细胞峰钠电流的抑制作用较弱，没有明显的使用依赖性作用，这说明稳心颗粒有着较低的致心律失常作用及较高的药物安全性。,国际机制4：遗传性心律失常，稳心颗粒抑制瞬时外向K电流(Ito)和拟交感神经,Heart Rhythm（心律） 2013,10(7): 1054-1062 IF（影响因子）：4.246,Yoshino Minoura, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experiment

22、al model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,国际机制4：稳心颗粒10g/L 可 100%抑制模型标本的2 相折返（P2R）和多型性室速（pVT）,图5.稳心颗粒（10g/L）抑制 NS5806 引起的 BrS 综合征表型 该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。 A：对照。 B：瞬间外向 K 通道激 动剂 NS5806（15 M）加大外膜侧动作电位切迹和心电图 J 波，引起外膜侧位点 2 动作电位穹隆消失，而 位点 1 穹隆仍存在。不均匀的穹隆消失可

23、引起 P2R 并引起 pVT。 C：稳心颗粒（10g/L）消除 NS5806 引起 的 P2R 和多形性室速/室颤，并恢复动作电位穹隆和一致性，并终止所有心律失常活动。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,国际机制4：稳心颗粒（5g/L

24、）可抑制 60% P2R 以及 50% pVT 的发生；合用低浓度奎尼丁（5M）则可 100%的抑制 P2R 和 pVT,图6.稳心颗粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)抑制 NS5806 引起的 BrS 综合征表型 该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记 录。 A：对照。 B：瞬时外向K通道激动剂 NS5806（15M）加大外膜侧动作电位切迹和心电图J波，引起外膜侧位点2动作电位穹隆消失，而位点1穹隆仍存在。非均一性穹窿丢失引起短联律间期P2R异位激动和多形性室速。 C：稳心颗粒（5g/L）可抑制室颤但不能抑制P2R的发生。 D：稳心颗粒

25、(5g/L) 和奎尼丁(5M)恢复穹窿均一性，并终止所有心律失常活动。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,适应症 稳心颗粒主要用于有症状的非器质性心脏病和器质性心脏病患者合并的房早和室早的治疗；对阵发性房颤有一定的预防与治疗作用。,五

26、、适应症及临床应用,临 床 应 用,房性早搏、室性早搏（循证医学）：稳心颗粒明显减少室性早搏和房性早搏的发生，有效率分别为83.00% 和83.60%。 房颤：加服稳心颗粒能够提高其它药物（如：胺碘酮、普罗帕酮、乙吗噻嗪等）治疗阵发性房颤的疗效 对慢性房颤患者，稳心颗粒联合地高辛或美托洛尔治疗可使心室率进一步下降、症状改善、运动耐受量提高。,改善中医证候群：可改善气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心悸、胸闷胸痛，不寐；主治功效是益气养阴、活血化瘀。 其他：对老年人 、高血压 、心衰 、肺心病、急性冠脉综合征、甲亢、心绞痛、更年期综合征和焦虑症等患者合并的早搏，稳心颗粒都有一定的疗

27、效，且安全性较高。,临 床 应 用,循证证据1：稳心颗粒循证医学临床试验-防治早搏首选,国际研究注册号：ChiCRT-TRC-12002159 组长单位：国家心血管病中心/中国医学科学院阜外心血管病医院 统计单位：卫生部心血管病防治研究中心生物统计部 监察单位（CRO)：北京国信泽鼎国际医药科技有限公司,图1 稳心颗粒防治早搏24小时动态心电图（Holter）有效率（PPS） 注：FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室性早搏次数疗效分布，稳心颗粒组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P0.05)。,循证证据1：稳心颗粒防治房早和室早总有效率分别为83.6%和83%,循证证据1：稳心颗粒显著改善房早和室早自觉症状，尤其是心悸、胸闷、失眠、乏力,图2 稳心颗粒对早搏症状改善情况,注：稳心颗粒组与安慰剂组用药后的评分均比用药前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义(P0.001)，用药后及前后差值组间差异均有统计学意义(P0.05