医学遗传学课件：第六章多基因疾病的遗传

1、第六章 多基因疾病的遗传,微效基因（Minor Gene ) ：在多基因遗传中，每对基因对性状的效应是微小的，故称为微效基因；但是不同的微效基因可以通过累加作用而形成一个明显的表型性状，所以又称为累加基因 ( Additive Gene )。,一、微效基因与累加基因,第一节 数量性状的多基因遗传,二、什么是多基因遗传 多基因遗传性状除受微效累加基因的作用外，还受环境因素的影响，因而是两种因素共同作用形成的一种性状，因此，这种遗传方式又称为多因子遗传。,质量性状 ( Quanlitive Charactre ) ：性状的变异在群体中的分是不连续的，称为质量性状。例如人类的白化病、豌豆植株的高矮等

2、。 数量性状 ( Quanitative Character ) ：性状的变异在群体中的分是连续的，不同个体之间的差异只是量的差异，称为数量性状。例如人的身高、智力等。,三、质量性状与数量性状,质量性状：,完全显性： aa AA、Aa,数量性状：,身高遗传,隐性 AA、Aa aa,例：肤色遗传 设：肤色加深基因、 一般基因、,P 纯黑人 AABB AABB 白人, AABB 稍黑,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,数 量 性 状,生物和人类的许多表型性状由不同座位的较多基因协同决定，而非单一基因的作用，因而呈现数量变化的特征，故又称为数量性状遗传

3、。,瑞典遗传学家 Nilsson-Ehle 提出了多因子假说( Mutilple Factor Hypothesis ) 或多基因假说 ( Polygene Hypothesis ) 来说明数量性状的遗传。其主要论点是： 1、数量性状的遗传基础也是基因，不过不是一对基因，而是两对以上的基因； 2、这些基因之间是共显性； 3、这些基因对表型的影响较小； 4、数量性状除受多基因的遗传基础影响外，环境因素对他也有一定的影响。,四、多基因假说,1、 两个纯种的类型杂交后子1代都是中间类型，但是他们有一定的变异范围，显然这种变异是环境因素作用的结果；,亲代 P AABBCC X aabbcc F1 Aa

4、BbCc AaBbCc X AaBbCc,多基因遗传有如下特点,2、两个中间类型的子1代杂交后，子2代大部分仍然是中间类型，但是其变异范围比子1代更为广泛。有时会出现极端类型的个体。除去环境因素的影响外，基因的自由组合对变异的产生有重要作用； 3、在一个随机杂交的群体中，变异范围非常广泛，但是大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少，这些变异的产生是多基因的遗传基础和环境因素作用的结果。,第二节 多基因病的遗传特点,一些常见的先天性畸形 ( Congenital Malformation ) 和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过 1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并表现有家族

5、性倾向，但又不是单基因遗传，患者的同胞的发病率不遵循1/2，或者是1/4的规律，大约仅1% -10%，表明这些疾病有多基因的遗传基础，故称为多基因病 ( Polygenic Disease )。正因为他们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病 ( Complex Genetic Disease )。,易患性 ( liability ) 多基因遗传病的产生是由基因与环境共同作用的结果。决定一个个体是否容易患病的基础，称为易患性。 阈值 ( Threshold ) 当一个个体的易患性高度达到一定的限度后，这个个体就将患病，这个易患性限度就称为阈值。阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。

6、,一、易患性与阈值,一个个体的易患性是难以（几乎不可能准确）测定，只能依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。一个群体中的全部个体的易患性变异就像数量性状一样，呈现正态分布，大多数人接近平均值，见下图。,群体易患性平均值与阈值的关系,群体易患性平均值与阈值相距越远 ( 越近 ) ，则易患性平均值越低（越高）。 阈值越高 (越低)，发病率越低 (越高)。,多基因的易患性阈值与平均值的距离越近，其群体的易患性平均值越高，阈值越低，则群体发病率越高；反之，两者相距越远，其群体易患性平均值越低，阈值越高，则群体发病率越低。因为对于一种多基因病来说，发病所需要的有害基因数目是一定的。 因此，可以群体的

7、发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离，用以估计群体中的某一多基因遗传病的发病率。,二、遗传率,遗传率 ( Heritability ) ：多基因遗传病的发病受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率，也称为遗传度。遗传率一般用百分率（%）来表示。它是从亲属中的发病率与一般群体的发病率或与对照者亲属的发病率的差异估计出来的。 遗传率高的可高达70%80% 遗传率低的可低于30%40%。 一种疾病的发病如果完全由遗传因素所决定，其遗传率就是100%。多基因遗传病中不存在这种情况。,一些常见多基因病的遗传率,一些常见畸形的遗传率,遗传率的计算 遗传率的计算有两种方法 应

8、用 Falconer (1965) 公式计算遗传率 应用 Holgiger (1929) 公式计算遗传率,应用Falconer (1965)公式计算遗传率,h2 = b / r,h2 遗传率 b 亲属对患者的回归系数 r 亲缘系数 Xg 一般群体易患性平均值与阈值的差 Xr 患者亲属易患性平均值与阈值的差 Xc 为对照组亲属中易患性平均值与阈 值的差 ag 一般群体易患性平均值与一般群体 中患者易患性平均值的差。 ac 对照组亲属易患性平均值与对照组 亲属中患者易患性平均值的差,从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率,群体发病率为0.001,100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,从一般

9、群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率,一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值,根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,遗传率(h2) Holgiger公式,例如：对精神分裂症的调查表明，在25对一卵双生中，共同发病的20对；在20对二卵双生中，共同发病的有2对。因此，一卵双生的发病一致率为：CDZ=20/25=0.8=80%，二卵双生的发病一致率为： CMZ=2/20=0.1=10%。代入公式：,包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1 000,发病有家族聚集倾向 发病

10、率有种族(或民族)差异 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,多基因病的遗传特点,三、 多基因病再发风险的估计,多基因病的再发风险虽然无法像单基因那样很明确的予以估计，但是其发病风险还是有规律可循的。多基因病和畸形的再发风险的估计应该注意以下几个问题。,1、 Edward 公式 1、遗传率较高而群体发病率为 0.1% 1%的病种中，患者一级亲属的发病率约为群体发病率的平方根。即：,f ：一级亲属发病率 P：群体发病率,（一） 遗传率与发病率的大小,2、查表法,（二）家族聚集性。 无明显的遗传方式，在系谱

11、分析中，不符合单基因遗传方式。疾病在子代的再发风险表现出家族聚集性。,在一个家庭中有两个以上患者时，患者一级亲属的发病率相应增高。例如生出一个患儿与生出两个患儿，再发风险后者高。这表明后者夫妇具有较多的易患基因。,（三） 家族中患者数量的多少,病情严重的患者，其一级亲属的再发风险增高。这是因为病情严重的患者具有较多的易患基因，其父母的易患基因与病情较轻的相比也较多，遗患性更接近阈值。,（四） 病情的严重程度,发病率有性别差异的多基因遗传病中，发病率低的性别阈值高，患者一级亲属发病率高；相反，发病率高的阈值低，患者一级亲属发病风险低。,（五）性别差异,五、比较 一）不同点： 单基因遗传病 多 基

12、 因 遗 传 病 受一对等位基因控制 受多对等位基因控制 受遗传基础影响 受遗传基础和环境影响 基因起决定作用 微效基因、累加作用 发病率1/2或1/4 发病风险与患者数目、病情 严重与否、亲属级别等有关 二）相同点： 1、遗传基础都是基因。 2、近亲结婚发病风险高。 3、都符合孟德尔定律,第三节 多基因病的研究进展,一、关联分析（association study) 关联分析指某基因与疾病的关联现象，而这个基因不一定是该疾病的致病基因。 例如HLA与疾病的关联。见书p187表10-7。,二、连锁分析(linkage analysis) 连锁分析是指某遗传标记与某性状或基因连锁，通过该标记确认致病基因。 遗传标记（genetic marker)表现一定特征的、能够遵循孟德尔规律的DNA片段。 1、短片段重复序列(微卫星DNA)(第二代） 例： CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAG 2、单核苷酸多态性（SNP) (