验证管理与验证主计划.ppt

1、1,验证管理与验证主计划,吴 军 E-mail: QQ:732050423 2008.3.,2,内容提示,验证在我们的日常生活中应用 验证的概念 为什么要验证 验证的目的 GMP（98）对验证的要求 验证的步骤 验证方法的分类与选择 验证的管理 验证检查的方法与缺陷分析 验证文件的要求 验证主计划,3,验证在我们的日常生活中应用,购买手机 够买之前你要做什么？ 购买的时候你要做什么？ 购买以后你要做什么？,4,在买手机的时候的活动,购买之前（DQ：设计确认）： 选型（功能、质量、外观、价位、品牌等） 经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等） 采购计划和质量标准,5,在买手机的时候的活动,购

2、买时（IQ：安装确认）： 检查外包装是否开封、包装完好性？ 实物检查，核对型号、外观检查？ 附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实） 说明书、保修卡的合适,6,在买手机的时候的活动,购买时 （OQ：运行确认） （插卡、装电池） 屏幕显示 操作键测试 菜单功能检查（设置） 软件版本、手机状态确认 网络连接 通话测试 短信测试,7,在买手机的时候的活动,在购买手机后（PQ：性能确认） （使用中） 电池使用情况 通话质量 使用功能 手机稳定性,8,什么是验证？,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,9,为什么要进行验证？,大多数过

3、程不能100加以证实； 大多数产品不能100进行测试； 工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以 使得产品能够有效符合其一切品质特性及计规范要求； 保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。,10,验证的目的,通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的： 规范要求 提供高度的质量保证 生产过程的稳定性、可靠性 一种符合其预期规格和品质属性的产品,符合法规,保证产品质量,费用节省/保证设备性能,11,验证带来的好处,提高生产率 降低产品不合格率 减少返工 减少生产过场中的检验工作 减少成品的检验工作 降低客户投诉的发生,12,验证带来的好处,工艺过程中出现的偏差能够迅

4、速得到调查 工艺生产技术能被更快转借 生产和检验设备维修保养较为方便 提高人员对过程的了解程度 产品质量得到有效控制,13,* 5701 企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。 * 5702 药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 * 5703 关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。,GMP对验证的有关要求？,14,* 5801 生产一定周期后，应进行再验证。 * 5901 验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 6

5、001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,GMP对验证的有关要求？,15,符合验证定义要求需要什么？,文件依据 验证主计划/验证方案/验证报告 工艺过程持续稳定的高度保证 进行各项参数的反复测试 符合预定规格/质量属性 验证主计划/验证方案中设定的可接受标准 设计规格/操作参数/产品标准规格,16,验证的步骤,验证主计划 验证方案 验证过程的实施 验证报告 验证工作的批准（质量保证部门批准）,17,GAMP 4 的V 模式,用户要求和标准,功能标准,硬件设计标准,软件设计标准,开发系统,系统可接受测试,硬件可接受测试,软件测

6、试,系统回顾及验证报告,用户测试用户要求和标准,用户及供应商测试功能标准,用户及供应商测试硬件,供应商软件测试,18,URS,HVAC /FDS,DQ,IQ/OQ,Clean room /FDS,DQ,IQ,PQ,VMP,净化系统的验证过程,19,验证范围,根据药品及制造过程所需要的控制范围； 设施、设备 环境 维护 这些都需要合格的验证,20,需要那些验证？,制造设备 与产品接触的设备； 要求进行广泛的IQ/OQ确认的。 公用系统 建筑物和非产品接触的设施； 所需IQ/OQ确认程度略低。,21,需要那些验证？,与产品直接接触的 压缩空气、纯蒸气、水 直接影响工艺的 蒸气加热与冷却夹套,22,

7、需要那些验证?,与产品直接接触 IQ必须进行： 整体系统 纯水系统、洁净压缩空气系统 延伸系统 管道、控制系统 OQ必须进行： 在设备使用点上的供给质量 如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。,23,需要进行那些验证？,环境 受控的环境 制定不同的环境等级 关键的控制参数 温度/湿度 气流、换气次数、压差 高效过滤：微粒数量、微生物限度 清洁剂、消毒剂的效果,24,需要进行那些验证？,维护 对关键人员的培训 清洁程序和维护的SOP，应包括： 规定时间间隔 明确的操作说明 文件的要求 必要的清洁维护操作 微生物的控制,25,常用的验证项目,设备验证 工艺验证

8、 清洁验证 检验方法验证 计算机验证,26,验证的分类,验证 策略,前验证（预验证）,同步验证,回顾性验证,再验证（强制性、改变性、定期性验证）,初次验证,验证 时机,27,验证方法的适用性选择,前验证定义： 正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 新产品、新工艺、新设备等； 主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。,28,验证方法的适用性选择,同步验证定义： 指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。 特殊监控条

9、件下的试生产。 对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。 采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握,29,验证方法的适用性选择,回顾性验证定义： 指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。 以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。 回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数； 有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录

10、中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。,30,验证方法的适用性选择,选择的原则 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本,31,验证方法的选择（一知名企业要求）,32,验 证 的 生 命 周 期,界定工艺过程/ 设备,制订程序/ 标准,编写验证草案 (IQ/OQ),验证实施 (执行草案),收集/分析 数据,编写验证 报告,审核/ 批准 报告,变更控制,验证总计划,实验室方法 验证,不断进行 复查,33,已验证后状态的保持,预防性维护保养 校验 变更控制 工艺情

11、况控制 产品年度回顾 再验证,34,已验证后状态的保持,预防性维护保养 保持持续符合初试验证状态 保持设备不断正常运行 在GMP中有要求 预防性维修不同于修理和更改,35,已验证后状态的保持,预防性维护保养 频率 维修通知 预防维修程序 维修工程师的培训 认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂 成文的记录 故障通知程序,36,已验证后状态的保持,预防性维护保养 必须按预防维修计划执行 保证维护保养都使用认可的替换零部件进行 在变更控制程序之内进行 设备的性能变化情况用文件记录 校验有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容,37,已验证后状态的保持,校验 保证工艺连续控制 保证监控数据和报告的

12、准确 为药品安全、制造加工和员工的安全所必要的技术条件 在GMP有明确要求,38,已验证后状态的保持,校验 频率 校验计划 校验人员的培训与资格确认 储存和使用要求的标准 成文存档的要求 失效、失准的通知 保证仪器的精度在公差范围之内 保证现行工艺的控制,39,已验证后状态的保持,校验和运行 在每次运行之前，应确认所有加工和仪器的校验状况 损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，应按照需要做出报告，如需要则重新校验 如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得进行加工或测试,40,已验证后状态的保持,变更控制 变更文件为了： 工艺的改进 修理或替换 预防性维护 目的是保持已验证的状态 通过复核和审批来

13、确认所做的变更（QA）,41,已验证后状态的保持,变更控制 变更的基本原理 为认可变更而必须进行的测试 变更文件的编制 测试结果 保证文件的实时性 变更的时间与工作计划 批准变更的实施/结果,42,已验证后状态的保持,工艺过程监控/产品年度回顾 保证工艺连续控制 保证能观察趋势变化 GMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求,43,已验证后状态的保持,工艺过程监控/产品年度回顾 频率 工作计划 成文的记录要求,44,再验证,再验证计划 - 应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求 - 再验证计划必须得到批准,45,再验证的类型与

14、方法,再验证发起的理由： 变更性再验证 定期实施的重新验证 系统回顾，发现恶化趋势时 验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展) 再验证的方法 重新实施验证（全部或补充） 回顾性验证,46,再验证,再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情 况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求,47,已验证后状态的保持,再验证 可能的频度 以变更为基础的程序 以年度回顾为基础的程序 目的是再确认初始的验证结果,48,已验证后状态的保持,再验证 文件复查

15、，按照设备和系统 变更控制的记录 预防性维护保养记录 校验记录 产品的年度回顾 验证程序和验证发展的趋势评估 整体或局部对验证研究的重估,49,已验证后状态的保持,再验证周期确定 设备/公用系统 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果(公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。 生产工艺 产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。 清洁程序 CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进行一次再验证。 检验方法

16、 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证,50,验证委员会/领导小组 主任 （质量总监）,工程部、质量部、生产车间,质量部、生产车间、工程部,工程部、质量部,中试室、质量部、生产车间,中试室、质量部、生产车间,验证管理控制系统,验证的组织机构,设施、设备验证,清洁、消毒验证,计量器具校验验证,工艺验证,产品验证,51,验证领导小组,验证小组,公用系统设备验证小组,工艺验证小组,检验方法验证小组,清洁验证小组,领导领导小组长,验证小组长,验证管理员,验证的组织及程序,验证的组织机构,52,验证的实施程序,成立验证机构,验证计划,验证

17、方案的起草,方案审核、批准,成立验证机构,验证实施,验证记录分析、评价,验证资料整理归档,验证报告,验证证书,53,影响生产过程的各种因素,公用工程实施,环境,设备,自动控制,材料,人员,工艺过程,产品,54,各部门对验证的影响,生产,工程,质量系统,开发,55,验证的准备,资源配置（软件、硬件、物料） 正确的计划、方案 有机协调 过程的严格实施 偏差调查 补充计划或方案,56,验证项目的检查重点,验证管理规程是否完善？ 如是否有计划、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否规范， 如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。 验证方案是否科学， 验证方案中是否

18、目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽,57,验证项目的检查重点,验证报告是否可靠完整， 如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐； 根据制品特点确定验证检查重点， 无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。,58,验证自检缺陷分析,6001项是出现频次最高的缺陷项目。 81.2的企业有这项缺陷。 这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。 验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。,59,验证自检缺陷分析（1）,1、无专职验证机

19、构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责； 未进行授权 无组织机构 验证职责不明确 验证工作互相推诿 主管验证工作的领导对验证工作不了解 验证参与的主要人员变更后工作未继续,60,验证自检缺陷分析（2）,2、验证缺乏工作计划性 无验证主计划， 没有制订验证的工作计划（年计划） 验证管理缺少系统性和计划性； 验证项目不全； 未按计划进行验证。,61,验证自检缺陷分析（3）,3、验证文件不完整 验证文件无系统的编号，追溯性差； 验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档； 原始记录和原始资料未以文件形式归档； 验证数据没有进行汇总评价； 无偏差漏项记录与调查； 无再验证的规定； 无验证相

20、关人员的培训记录。,62,验证自检缺陷分析（4）,4、验证内容不够完整 如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图； 高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。 工艺用系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；,63,验证自检缺陷分析（5）,4、验证内容不够完整 生产工敢改变时未及时进行评价和再验证， 中药制剂对前处理及提取工序未做验证。 原料药未对所有认证品种做验证。 设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理； 检测方法的选择不

21、合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。,64,验证自检缺陷分析,严重缺陷出现情况 1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。 2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。,65,有问题吗？,66,什么是验证？,GMP第85条：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。 验证贯穿生产活动的全过程 验证是一项有价值的商业行为,67,验证的四个阶段,阶段 I:验证总体方案 阶段II:验证方案 阶段III:现场执行 阶段IV:总结报告,68,验证的文件要求,验证组织机构成立文件 验证管理程序（公用工程及

22、设备、工艺验证、检验方法验证、清洁验证） 验证计划 验证方案 验证实施记录 验证报告或总结 验证证书,69,GMP文件包,PO 采购清单 和供应商规格清单 URS用户要求说明书 设计说明书(FDS, DS, SDS & HDS) FAT & SAT 图纸 (P&I D, electrical drawing, etc) Commissioning调试报告 操作手册和维修手册 设备和仪表清单 其它验证文件,70,I,II,III,IV,阶段 I,阶段 I 验证总体方案,总体方案: 策略, 行动和被验证系统 作为项目或设备的总揽文件 作为项目或设备的培训资料 作为GMP/验证咨询公司的项目/设备支

23、持文件 用于发展成本分析和验证人力资源的要求的依据,71,验证计划,验证主计划,年度验证计划（半年/全年）,项目1 验证实施计划,项目2 验证实施计划,项目n 验证实施计划,。,72,验证计划的主要内容,对验证对象的描述 参考文献 所采用验证的策略方法与过程 验证活动的过程详细活动的逻辑顺序与时间顺序 验证小组成员构成与职责 需制定、审批的验证文件一览表与编制、审批要求,73,目前的问题,部分企业没有编制验证主计划 验证主计划与实施计划混为一起 验证主计划没有描述企业的整个验证框架 验证年度计划没有及时修订 验证实施计划没有制定,74,WHO 验证指南,验证管理计划 (VMP) VMP 是为整

24、个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。,75,WHO 验证指南,验证管理计划(VMP) 补充了生产场地管理档案，并是当局检查时审核的第一份文件。 VMP 增加了公司对GMP的责任，它是一份描述了公司所有有关验证的观点的文件，并描述了验证程序，验证组织结构，时间安排和责任等关键部分， 就是它说明了“为什么，干什么，在哪里，谁，怎样做，和什么时间的问题”。 VMP 应注意更多诸如方案，报告，文件准备及其控制，SOPs和人

25、员培训记录等方面的明确的，详细的文件。 VMP 应该确定验证主要针对于系统，设备和工艺的哪一个，并确定此类检验的本质和程度，适用的验证和资格认证的方案和程序。 应该概括出检验的程序和方案以便根据其完成验证。,76,WHO 验证指南,它应该被作为验证团队、验证筹划委员会、对执行验证方案负责的人员的指南，并且是确定任务和责任的源文件，能够帮助检查员了解生产者的验证方法以及验证的组织和管理。能够帮助管理者了解验证程序涉及到时间、人员或资金的哪一方面，并了解程序的必要性。,77,验证主计划,一个原始资料说明的文件，该文件提供正式政策以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况,78,为什么要编制验证主计划,保证方法的一致性和合理性 使验证程序从管理的角度得到认可 保证优先审查、批准验收及合格标准 提供预先确定的规格 用于项目或人员的培训的工具 用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求 提供复查规章制度的单一文件,79,验证主计划的内容,1.引言 引言 确认公司、设施及该文件为一个主计划 目的 界定该主计划的目标 范围 概况待要包括在主验证计划中的厂房/设施/系统的界限 验证的原则 描述验证时间、进行验证的水平和包括的活动,80,验证主计划的内容,2. 项目说明 设施说明 人流与物流 原材料、半成品和产品流程 设备流程 专用设备和