医学免疫学课件：第四章补体系统

1、1,第四章 补体系统Complement System, 补体存在的证实 补体概述 补体的激活 补体系统的调控 补体的生物学作用,2,实验结果提示： 1. 补体(C)是抗体发挥溶菌（溶细胞）作用的必要补充条件 2. 补体(C)不稳定,实验证明补体的存在与作用,Complement (C): the activity of blood serum that completes the action of antibody.（Paul Ehrlich）,霍乱弧菌 + 新鲜免疫血清 细菌溶解,Ag Ab 补体,霍乱弧菌 + 加热免疫血清 细菌凝集，不溶解,Ag Ab 灭活补体,霍乱弧菌 + 加热免疫

2、血清 +新鲜正常血清 细菌溶解,Ag Ab 灭活补体 补体,3,Jules Bordet received the Nobel Prize in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum,4,什么是补体系统？,补体（Complement,C）是存在于人和脊椎动物新鲜血清与组织液中一组不耐热的、经活化后具有酶活性的蛋白质. 可参与机体的特异性与非特异性免疫应答的效应阶段, 表现为抗微生物防御反应、免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应。是体内一重要的生物学效应系统和效应放大系统.,一 补体系统概述,5,(一) 补体系统的组成

3、补体的固有成分 C1 C9( C3占全部成份的50%） B因子 、D因子等 补体调节蛋白 C1抑制物、C4结合蛋白等 补体受体 CRICR、C5a受体等,6,（二）补体系统的命名 1. 补体成份的命名 参与补体经典激活途径的固有成分，按C1(q、r、s)C9; 补体旁路激活途径的成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子; 2. 补体片断的命名 如C3a、C3b等； 有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C1、C3bBb； 灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示,如iC3b. 3. 补体调节蛋白的命名 以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等,7,（

4、三） 补体的生物合成,（四）补体的理化性质 成分：球蛋白，以球蛋白为主 性质：对热极不稳定，56，30min灭活； -20或冷冻干燥保存., 90血浆补体成份主要由肝细胞和巨噬细胞产生； 炎性因子可促进补体表达（抗原不影响其表达）。,8,二 补体系统的激活 Activation of Complement,9,又称传统途径或第一途径 1、识别分子 C1q 2、 激活物: 主要：抗原-抗体复合物 (免疫复合物) 其次，CRP、DNA、SAP、线粒体碎片、坏死或凋亡细胞等,（一）经典途径 Classical Pathway,10,激活条件： C1q仅与IgM的CH3区或IgG3、IgG1、IgG2

5、的CH2区结合 每一个C1q分子必须同时与二个以上Ig分子的Fc段结合 游离或可溶性抗体不能激活补体,11,AgAb（复合物） C1qrs C1 4a C4 C4b 2b C2 C4b2a（C3转化酶） 3a C3 C4b2a3b (C5转化酶) 5a C5C5b67 C567 C5678 C56789 细胞溶解,红细胞,膜攻击单位,3. 激活过程,12,细菌表面,细菌Ag,膜攻击复合体,13,1、激活物与激活条件: 某些细菌、革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、 葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺 乳动物细胞.,(二) 补体激活的旁路途径 Alternative Pathway,不经C1、C

6、4、C2, 而由C3、B因子、D因子参与的激活过程又 称第二途径或替代途径.,14,2、 激活过程,H因子 I因子,旁路激活剂：细菌内毒素 酵母多糖等,15,16,1. 识别分子 甘露聚糖结合凝集素（Mannose Binding Lectin, MBL）或纤维胶原素（Ficolin, FCN ）. 2. 激活物 病原体表面糖结构，甘露糖、岩藻糖等 3. 激活途径: MBL结合细菌的甘露糖残基结合丝氨酸蛋白酶形成具活化C1q活性的MBL相关丝氨酸蛋白酶MASP2 水解C4和C2. MASP1 水解C3.,(三) 补体活化的MBL途径 MBL Pathway,17,补体活化的MBL途径,18,C

7、5b C5b6789攻膜复合物,（四）补体活化的共同末端效应,MAC(membrane attack complex)的装配和效应机制,19,20,21,三条途径的特点及比较,22,三 补体系统的调控 - 以抑制作用为主,(一) 调控经典途径C3转化酶与C5转化酶 1、C1抑制物（C1-INH） 抑制C1r/C1s, 阻断C4b2a形成 2、补体受体1（CRI ，CD35） 可结合C3b与C4b 3、C4结合蛋白 4、 衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF) 抑制C4b2a的形成，并促进其分解,23,24,(二) 经旁路途径对C3转化酶与C5转化酶的调控

8、I因子： 裂解C3b、C4b H因子：辅助I因子，直接作用于C5转化酶 膜辅助蛋白（MCP，CD46) 促进I因子裂解C3b (三) 对激活终未过程的调控 S蛋白：阻碍C567与膜的结合， CD59 ：阻碍MAC 的形成 (四) 激活的同源限制现象 同一种属细胞膜上存在同源限制因子（HRF）,25,补体受体I型（CD35）：与C3b/C4b结合，85存在于RBC表面。 补体受体II型（CD21）：与i C3b/ C3b/C4b结合，存在于B细胞、活化T细胞、上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等表面。 C5aR ，C3aR：与C5a/C3a结合 C1q受体： 与C1q结合,补体受体 介导补体与细胞的

9、作用,26,在有抗体与无抗体存在的情况下,通过不同途径介导抗细菌及其它微生物和寄生虫感染. 参与输血反应、介导自身免疫病：在某些病理情况下,补体系统可引起机体自身细胞溶解. 补体对肿瘤细胞的溶解作用十分微弱,四 补体的生物学意义,补体可参与非特异性防御反应和特异性免疫应答.,（一）补体的功能,1、溶菌、溶病毒及溶细胞的细胞毒作用,27,Scanning electron micrographs of E. coli showing (a) intact cells and (b, c) cells killed by complement-mediated lysis. Note membra

10、ne blebbing on lysed cells. From R. D. Schreiber et al., 1979, J. Exp. Med. 149:870.,28,补体中和病毒：抑制病毒吸附易感细胞，促进被吞噬,病毒颗粒,抗体-病毒颗粒,抗体-病毒颗 补体,29,2、调理作用 - 促进吞噬 补体激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素(opsonin),效果: 促进微生物与吞噬细胞粘附,并被吞噬及杀伤.,病原微生物 C3b、C4b 补体受体,30,3、免疫黏附作用,-机体清除循环免疫复合物 的重要机制.有助于减少IC产生，并使已形成的免疫复合物解离或溶解，避免IC过

11、度生成和沉积所致的组织损伤,可溶性抗原 抗体复合物 补体 红细胞或血小板 大的免疫复合物 巨噬细胞吞噬,31, 过敏毒素样作用 C3a、C5a可使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，引起毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌痉挛等。, 趋化作用 C5a有趋化作用，故又称为趋化因子。它们能吸引中性粒细胞和单核/巨噬细胞等向炎症部位聚集，发挥吞噬作用，增强炎症反应。,4、炎症介质作用 通过炎性片段C3a、C5a,32, 溶菌、溶细胞 C1C9 调理吞噬C3b、C4b 免疫黏附、清除免疫复合物 C3b 与补体受体 引起炎症 通过炎症介质 C3a、 C5a,补体生物学活性,33,1、抗

12、感染防御机制 感染早期：旁路途径与MBL途径发挥作用 感染中晚期：3条途径均发挥作用，经典途径起重要作用。 2、参与特异性免疫应答 参与特异性免疫应答的效应阶段 促进抗原摄取与提呈 可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖和分化。 处理免疫复合物 3、补体系统和凝血、纤溶及激肽系统相互作用,（二）补体的生物学意义,34,Nature immunology； 11（9）： 785-797 . 2010,新进展举例,35,Figure 3 Integrative role of complement in host defense and homeostasis. The traditional

13、functions of complement (in oval) and its orchestrating role in immunity and homeostasis are shown . Complement regulates TLr signaling to coordinate innate defenses and potentiates coagulation to provide a mechanical barrier against the spread of invading bacteria. It also facilitates IgG-mediated

14、phagocytic killing of microbes by reducing the threshold for Fcr activation and promotes specific IgG antibody responses through B cell activation. Complement regulation of APC TLrs influences the differentiation of T cells, which can also be affected directly by complement.,36, 补体系统由补体固有成分（C1C9,MBL及B因子、D因子等）、补体调节蛋白和补体受体组成. 补体激活途径包括经典途径、MBL途径或旁路途径，经共同的末端通路，最终形成具有溶细胞作用的膜攻击复合物. 补体系统的功能包括： 溶菌溶细胞、调理吞噬、引起炎症反应、清除免疫复合物. 其病理生理学意义体现在：参与特异性与非特异性免疫应答，在抵御感染，介导炎症、参与启动调节免疫应答等方面 补体的激活处于严格的调控之下.,小 结,3