肝功能异常的药物治疗.ppt

1、肝功能异常的药物治疗,四川省人民医院药学部临床药学科,主要内容,肝功能异常的主要因素 肝功能的实验室检查 肝功能异常的药物治疗,肝功能异常的主要因素,肝功能：分泌、合成与分解代谢、清除能力-解毒 异常的因素： 疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻塞性疾病（结石、蛔虫等） 药物因素,肝功能实验室检查,肝细胞有无受损： 1、肝细胞受损指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT）及AST / ALT 、腺苷脱氨酶ADA（慢性肝损害）等 2、血清总胆酸CCA 3、血清铁,肝实验室检查,排泄分泌功能 1、胆红素 2、胆汁淤积指示酶 碱性磷酸酶ALP/AKP、谷氨

2、酰转肽酶r-GT 3、血清铜的升高 酶胆分离现象，酶下降而胆红素持续升高。,肝实验室检查,代谢合成分解功能 1、血清白蛋白、血清前白蛋白 2、血浆氨基酸谱：支链氨基酸（BCAA）不会造成肝脏损害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/ AAA 3、血氨 4、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白 5、凝血酶原时间PT,肝细胞坏死的机制,肝细胞坏死的机制十分复杂，目前有以下几类： 1、胞质膜完整性丧失 2、胞内稳定的离子环境破坏 3、细胞氧化 4、线粒体功能障碍 5、降解性水解酶激活(举例)胆囊炎-腹膜炎,肝功能异常的药物治疗,降酶为主 退黄为主 解毒为主 肝细胞保护,降酶为主五味子

3、制剂,木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(近期，对ALT) 适应症：肝病(轻、中度)的辅助治疗 不提倡湿热(黄疸、血脂)及AST、肝硬化 副作用：胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步,近年认识,适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益 不能替代抗病毒治疗 避免多种五味子类药物联用 它的降酶作用是通过降低ALT的活性，对肝细胞的水肿，变性，坏死等病理改变没有明显的改观，甚至还有加重作用，如AST会升高，黄疸的上升,降酶为主-复方甘草甜素/甘草酸二胺,保护肝细胞膜，抗氧化作用 通过抑制磷脂酶 A2活性，减少炎性介质，选择性的阻碍使其产生炎性介质的脂氧合酶

4、（Lipoxygenase）磷酸化而抑制其活化，从而阻止肝细胞损伤的发生。 主要是通过抑制某些酶的活性，对细胞提供抗氧化保护。 抗炎作用 类固醇样作用，抑制肝脏类固醇代谢酶和肾脏类固醇脱氢酶 ，减慢类固醇肝内失活。 只能防止肝细胞损伤的发生，不能直接修复肝细胞的膜损伤，不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失，因此停药后血清ALT、AST水平常会发生反弹。,降酶为主-复方甘草甜素/甘草酸二胺,甘氨酸、半胱氨酸 解毒、抗变态反应、抵消甘草酸苷的水钠储留 不良反应 高醛固酮症 高血压 低血钾 高血糖 腹水病人慎用,复方甘草甜素/甘草酸二胺（早期、急性）,退黄为主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸),内源性氨基

5、酸，普遍存在于机体所有组织 生物活性仅次于ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 参与两大重要生化反应-转甲基和转巯基,腺苷蛋氨酸的代谢,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP酶活性 刺激了钠泵的动力,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,还原性 谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,腺苷,丝氨酸,半胱氨酸 合成酶,CH3,转甲基反应,转硫化通路,腺苷蛋氨酸治疗肝内胆郁的机制,膜磷脂甲基化,质膜流动,肝内胆汁郁积,SH2,思美泰,直接胆红素的转运,拮抗氧应激 细胞膜脂质过氧化,损伤肝细胞恢复,退黄保肝 双效合一,胆汁流动和排泄,转巯基作用,胆汁流动和排泄,急慢性病毒性肝炎 酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎)

6、自身免疫性肝病: PBC, PSC 毒物性,药物性肝损: 肿瘤化疗 肝 癌 介 入 治 疗 （ 动 脉 插 管 化 疗） 抗精神病/癫痫药物；抗结核药物等 雌激素 器官移植术后使用免疫抑制剂 代谢性:妊娠性(ICP )；完全肠外营养(TPN) 梗阻性黄疸术后， 肝移植无功能肝期,思美泰,应用领域,治疗各种 原因肝内 胆汁郁积,思美泰在各种肝内胆汁淤积肝损伤 试验模型中的作用,思美泰应用注意： 中枢：兴奋、昼夜节律紊乱 胃肠：烧心感,门冬氨酸钾镁：门冬氨酸是草酸乙胺的前体，能够促进肝三羧酸和鸟氨酸的循环，补充钾镁。有降酶和降黄作用 UDCA（优思弗）：为鹅去氧胆酸的7-异构体，促进内源性胆汁酸分

7、泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性。（解决胆管阻塞淤积型）,解毒为主-还原型谷胱甘肽（GSH）,GSH分子具有活性巯基（-SH）和-谷氨酰键，主要通过参与体内的氧化还原过程，和过氧化物和自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏， 对抗自由基对重要脏器的损害； 通过谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成，达到保护肝细胞的目的。 但从整个过程来看，GSH只是防止肝细胞损伤的发生，而对于已受损的肝细胞则无能为力，因此，对于肝功能改善作用较弱,还原型谷胱甘肽（GSH）,抗氧化稳定细胞膜-硫普罗宁,PS 国家药品不良反应监测中心发布第12期药品不良反应信

8、息通报: 鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡， 需严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加 强 临床用药的监护。 提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。 鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。,硫普罗宁含有巯基，能与自由基可逆性结合生成二硫化合物，清除自由基，在体内形成一个再循环的抗氧化系统；通过活化超氧化物歧化酶，增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生； 硫普罗宁降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，使ATP含量升高,电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。 硫普罗宁能直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积，防止脂肪肝

9、的发生。,清除自由基，保护肝细胞膜 凯西莱含有巯基。能与自由基（如羟自由基OH、 超氧自由基O2 、过氧化氢H2O2等）可逆性结合形成 二硫化合物，作为一种自由基的清除剂，在体内形成 一个再循环的抗氧化系统，此外凯西莱还可激活铜、 锌-SOD酶以增强其清除自由基的作用。 自 线粒体膜 线粒体肿胀 能量生成 由 酶活性 基 损伤 内质网膜 多聚核糖体 蛋白质合成 O2 解聚 脱落 （酶、抗体） OH LOO 溶酶体膜 蛋白水解 细胞自溶 组织坏死,过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停服本品。 消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等， 罕见味觉异常。可减量或暂时停服。 长期、大

10、量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停用。 其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木 应停服。 孕妇及哺乳期妇女用药：禁用 儿童用药：禁用 药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。,硫普罗宁不良反应,硫普罗宁,抗氧化稳定细胞膜-水飞蓟素,由于水飞蓟素对自由基的捕获能力,水飞蓟素具有抗过氧化活性。脂类化合物过氧化的病理生理过程(造成细胞膜的损坏),可被水飞蓟素阻断或预防。 水飞蓟素可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部. 水飞蓟素最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用,不能直接修复细胞膜,它阻止或避免溶解性细胞成分的流失。 但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。

11、孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎用。过量使用会使原有不良反应扩大 。,当飞利肝宁配方,当药,水飞蓟,当飞利肝宁胶囊,当药 减轻肝细胞的变性和坏死 抑制肝细胞间质的炎性反应和纤维化 稳定溶酶体膜 恢复受损肝细胞中肿大的线粒体和扩张的粗面内质网,水飞蓟素 稳定细胞膜 捕捉氧自由基，抗氧化 促进蛋白质生物合成 抗纤维化,水飞蓟素,肝细胞保护-多烯磷脂酰胆碱,肝细胞膜修复剂,肝细胞膜保护剂,生物膜构成,(1) 脂质： 磷脂双分子层,构成生物膜的基本骨架；磷脂，胆固醇； (2) 糖类：糖蛋白，糖脂 （3）蛋白质：在磷脂双分子层的外侧和内侧，许多球形的蛋白质分子以不同深度镶嵌在分子层中，即镶嵌蛋白。或覆

12、盖在分子层表面。不同的细胞，磷脂和蛋白质含量不同。蛋白质越多，细胞膜的生理功能越复杂、多样；,相互作用,进入肝脏, 补充丢失的磷脂,易善复 (多烯磷脂酰胆碱 PPC),Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919,多烯磷脂酰胆碱修复损伤的肝细胞膜,(PPC) 恢复肝细胞膜 完整结构,GSH-R,易善复,易善复治疗非酒精性脂肪肝,易善复治疗 代谢综合症,治疗酒精性肝损害的机制,酒 精,乙醛,免疫应答,乙醛,氧化应激,线粒体,纤维化,星形细胞,TGF-,KUPFFER 细胞激活,GSH降低,TNF- 敏感性,线粒体损伤,化学增活素 (氧化亚氮),细胞因子 (TNF-,

13、others),类花生酸类物质 (血栓素),Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436,TNF-: 肿瘤坏死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 转化生长因子,易善复,GSH升高,修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生,抑制星形细胞增殖,抑制KUPFFER 细胞,减少线粒体损伤,阻止肝纤维化进程,易善复治疗酒精性肝病,药毒物物,P450,活性中间体,稳定代谢物,第一相：氧化还原,肾、胃肠、皮肤、乳汁、体液,第二相：结合,脂质过氧化,蛋白质,核酸,获得抗原,膜功能受损,酶功能损害,变态反应损害,致癌、致畸,葡萄糖

14、醛酸转移酶等,线粒体、微粒体,体外,LC,药物性肝损害的发生机制,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）,抑制P450 含量及活性,增强谷胱甘肽还原酶活性,易善复,治疗药物性肝损害的机制,易善复治疗药物性肝损害,特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性 降低抗原作用,刺激细胞膜的合成和再生 保护及修复肝细胞,易善复,治疗药物性肝损害的机制,易善复治疗药物性肝损害,易善复,1.对脂肪肝的影响：A.消耗肝脂肪：本品体内分解为二异丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活

15、化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氢叶酸），同时供能。二者均可提供甲基，促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。B.转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。C. 降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白(VLDL)入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。 2.对脂代谢的影响：通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动员；通过抑制合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性，抑制胆固醇的

16、合成；通过抑制柠檬酸丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酰辅酶A羧化酶的活性来抑制脂肪酸的合成。,肝细胞膜保护剂,注射用复方二氯醋酸二异丙胺,3.肝保护作用：改善肝细胞的能量代谢。通过促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+K+ATP酶的活性；促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。 【适应症】治疗脂肪肝；促进受损的肝细胞再生作用，用于急慢性肝炎，早期肝硬化。 【不良反应】偶见眩晕，口渴，食欲不振等， 【注意事项】滴注时需减慢滴速，并使病人卧床，低血压者慎用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期未见不良影响，但建议慎用。哺乳期不受影响。 【儿童用药】无特殊禁忌。 【老年患者用药】 无特殊禁忌,肝细胞膜保护剂,注射用复方二氯醋酸二异丙胺,前列腺素