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文档简介

1、第七章 抗肿瘤药antineoplastic agents,1,高等教育,概述,恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率,居所有疾病死亡率的第二。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗(主要)联合化疗 综合化疗,2,高等教育,化疗药物分类,按作用靶点分: 以DNA为作用靶点:烷化剂,抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点:天然活性成分等 按作用机制和来源分(本书大纲) 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物,机制,3,高等教育,第一节 生物烷化剂(bioalky

2、lating agents),也称烷化剂,抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理: 在体内形成缺电子活泼中间体,及其它有活泼亲电基团的化合物,与生物大分子(DNA,RNA或酶)中含有丰富电子的基团,亲电共价结合,使大分子失活,阻碍其正常生理功能。 缺点: 烷化剂属细胞毒作用,故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制,产生严重的副反应。 易产生耐药性,4,高等教育,烷化剂的分类,目前该类药物,按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,5,高等教育,一、氮芥类,1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺,盐酸盐 性质:对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉

3、注射,并防止外漏) pH7发生水解,失活,故制成盐酸盐,使pH在3.05.0 临床应用:主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点:抗瘤谱窄,毒性大,不能口服,选择性差。,6,高等教育,作用机制: 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,一、氮芥类,7,高等教育,一、氮芥类,脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强,-氯原子可离去,生成高度活泼的乙撑亚胺离子,成为亲电性的强烷化剂,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2

4、双分子亲核取代反应,8,高等教育,一、氮芥类,对其进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性,达到降低毒性的作用,但同时也降低了抗肿瘤活性。,9,高等教育,一、氮芥类,2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧(吸电子),使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低,所以烷基化能力降低,毒性及活性,10,高等教育,一、氮芥类,芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭,减弱了N的碱性。 作用机制:失去氯原子,形成碳正离子中间体,与亲核中心作用,属于SN1单分子亲核取代反应,11,高等教育,一、氮芥类,4. 苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲* 瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐,水溶 引入氨基酸,以 降

5、低毒性 性好,易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性,12,高等教育,一、氮芥类,5.环磷酰胺(癌得星)* 命名:P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质:白色结晶,乙醇中易溶,水中溶解度不大,且不稳定,遇热易分解,1 2, H2O,13,高等教育,一、氮芥类,设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞,利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用,降低N 上电子云密度,从而降低烷基化能力。 体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺,最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥,都

6、是较强的烷化剂。,14,高等教育,15,高等教育,一、氮芥类,合成方法,16,高等教育,一、氮芥类,异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上,结构改造得到。 作用机制:同环磷酰胺,体外无效,需体内代谢活化, 不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去,生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性),抗瘤谱不同。,17,高等教育,二、乙撑亚胺类,合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用,故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降低其反应性,达到降低毒性的作用,18,高等教育,二、乙撑亚胺类,1.塞替派 硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,

7、分布快),对酸不稳,不能口服,需静脉注射。 代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派,发挥作用,可看作替派的前药。 与DNA作用时,氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药,直接注入膀胱效果佳。,19,高等教育,三、亚硝基脲类,结构特征: 具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 -氯乙基的较强亲脂性,使之易通过血脑屏障进入脑脊液,适于脑瘤,中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在,使得N与相邻C=O之间的键不稳定,生理条件下就分解成亲核试剂,与DNA的组分发生烷基化 作用机制:亲核试剂与DNA形成链间交联产物(发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链

8、的胞嘧啶之间),20,高等教育,三、亚硝基脲类,1.卡莫司汀(卡氮芥) 命名:1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲 性质:无色或微黄,结晶,无臭,溶于乙醇、聚乙二醇,不溶于水,注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液,3 2 1,21,高等教育,三、亚硝基脲类,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优 及转移性肿瘤疗效 毒性低 优于卡莫司汀,22,高等教育,三、亚硝基脲类,4.链佐星 结构中引入糖基作为载体,改变 理化性质,水溶性增加,提高对 某些器官的亲和力,即提高药物 的选择性,毒副作用降低,尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取,故在胰岛中有较高的浓度,对胰小岛细胞癌有独特疗效

9、。,23,高等教育,三、亚硝基脲类,5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基, 活性相似,毒副作用更小,尤其对骨髓的抑制副作用更小,24,高等教育,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂 特点:甲磺酸酯易离去,生成碳正离子 1.白消安(又名马利兰)*代表药 命名:1,4-丁二醇二甲磺酸酯 性质:白色结晶性粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解,生成丁二醇,脱水成四氢呋喃(有特殊臭味),25,高等教育,四、甲磺酸酯及多元醇类,作用机制 双功能烷化剂: 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 与氨基酸、蛋白质中-SH反应,从分子中去除S原子,26,高等教育,四、甲磺酸酯

10、及多元醇类,体内代谢:口服吸收良好,分布快,代谢慢,反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸,自尿中排出。 临床应用:主要慢性粒细胞白血病的治疗,效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,27,高等教育,四、甲磺酸酯及多元醇类,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢,形成 疗效更强,能通过血 双环氧化物,产生烷化作用 脑屏障,DADAG毒性 更低,28,高等教育,五、金属铂配合物,1.顺铂(又称顺氯铂氨) 命名:(Z)-二氨二氯铂 性质:亮黄色或橙黄色结晶性粉末,无臭。易溶于二甲亚砜,略溶于二甲基甲酰胺,微溶于水,不溶于乙醇。 本品加热至170

11、时即转化为反式,反式无效,并生成有毒的低聚物,溶解度降低。 继续加热至270熔融,分解成金属铂。对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定,能逐渐水解和转化成反式。,29,高等教育,五、金属铂配合物,作用机制:活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合,从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,扰乱了DNA的正常双螺旋结构,从而使肿瘤细胞DNA复制停止,阻碍细胞分裂。反式无此作用。 合成,侧重于无机反应。,30,高等教育,五、金属铂配合物,2.卡铂(碳铂) 3.奥沙利铂 毒性小,解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,31,高等教育,五、金属

12、铂配合物,构效关系 结构改造思路:与顺铂无交叉耐药性,有较好的口服吸收活性,与顺铂有不同的剂量限制性毒性,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代体有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,整体平面正方形和八面体构型活性高,32,高等教育,第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents,作用机制:通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小,对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 特点: 抗代

13、谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异,交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似,大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。,33,高等教育,抗代谢药物分类,嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体:具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。,尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物,34,高等教育,一、嘧啶拮抗剂,1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名:5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质:空气及水溶液中非常稳定,亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点:尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是

14、胸腺嘧啶合成酶(Ts)的抑制剂 抗瘤谱广,是治疗实体瘤的首选药,35,高等教育,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化,得氟乙酸乙酯,然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐,再与甲基异脲缩合成环,稀盐酸水解即得本品。,36,高等教育,结构改造,5-FU毒副作用大,结构改造主要N1位, 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药,毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高,37,高等教育,2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名:1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质:极易溶于水。 本品口服吸收较差,通常是通过静脉连续滴注给药,才能得到较好的效果 作用机制:在体内转化为活性的三磷酸

15、阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA,阻止DNA的合成,抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。,38,高等教育,设计思路:阿糖为核糖的差向异构体,阿糖胞苷代替核糖苷,做胞嘧啶的拮抗物。 缺点:口服吸收较差,作用时间短,在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基,生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造:为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活,延长作用时间,将其氨基用链烃基酸酰化,做成前药,抗肿瘤作用强而持久。 依诺他宾,棕榈酰阿糖胞苷,氮杂胞苷,39,高等教育,二、嘌呤拮抗剂,设计思路:腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分,次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体,嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌

16、呤的衍生物。,40,高等教育,1. 巯嘌呤 6-MP 化学名:6-嘌呤巯醇一水合物 性质:极微溶于水和乙醇,遇光变色 作用机制:体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸),抑制腺酰琥珀酸合成酶,阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶,阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸,从而抑制DNA和RNA的合成。,41,高等教育,(1)磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名:6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点:增加水溶性,可在肿瘤细胞中分解,释放出6-MP(前药),选择性提高,显效快,毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发),42,高等教育,(2)巯鸟嘌呤 6-TG

17、 化学名:2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP),阻止嘌呤核苷酸的相互转换,影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA,使DNA不能复制。,43,高等教育,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物 叶酸缺乏时,白细胞减少,因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,44,高等教育,甲氨蝶呤* 化学名:N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水,溶于稀盐酸,在强酸性溶液中不稳定,酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性

18、白血病,绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时,可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。,45,高等教育,第三节 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。,46,高等教育,一、多肽类抗生素,1. 放线菌素D,又称更生霉素 性质:遇光极不稳定 水中几乎不溶 特点:放线菌素D与 DNA结合的能 力较强,但结 合的方式是可 逆的,主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶,从而抑制RNA的合成。,47,高等教育,2. 博来霉素

19、 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性, 较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA,使DNA链断裂和裂解,最终导致肿瘤细胞死亡。,48,高等教育,二、蒽醌类,1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水,且水溶液稳定,在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广,用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤,乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。,49,高等教育,特点:作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间,每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向,9位的氨基糖位于DNA的小沟处,D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原

20、来的0.34nm增至0.68nm,因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强,50,高等教育,蒽环类抗肿瘤药物的构效关系,A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要,C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。 C9和C7位的手性不能改变,否则将失去活性。若9,10位引入双键,则使A环结构改变而活性丧失。 若将C9位由羟基换成甲基,则蒽酮与DNA亲和力下降,而活性丧失。 N-O-O三角形环状结构为药效基团 。,51,高等教育,2.盐酸米托蒽醌 化学名:1,4-二羟基-5,8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基

21、-9,10-蒽二酮二盐 酸盐 性质:有吸湿性,水中溶解,固体非常稳定,在碱性水溶液中可能降解。 特点:细胞周期非特异性药物,能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍,心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌,非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,52,高等教育,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,1. 羟基喜树碱 10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制:以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点:毒性较大,水溶性不好 结构改造: 伊立替康(前药,广谱,盐酸盐溶于水) 托扑替康(广谱,盐酸盐有很好的水溶性),53,高等教育,2. 硫酸长春碱 VLB 结构:吲哚环极易被氧化,对热不稳定。 机制:与微管蛋白结合,阻止双微体聚合为微管,又可诱导微管解聚,使纺锤体不能形成,细胞停止于分裂中期,阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点:

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