新医课件---第40章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素——定稿.ppt

1、第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,药学院药理学教研室 张贺鸣,教学目标,掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。 熟悉林可霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。 了解红霉素类的进展和多肽类一般情况。,第一节 大环内酯类抗生素（macrolide antibiotic）,是一类具有1416元大环内酯基本化学结构的抗生素,分 类,14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素 15元环大环内酯类 半合成： 阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素 半合成：罗他霉素,第一代大环内酯类,第二代大环内酯类,一、抗菌

2、作用及机制,抗菌谱：较窄 天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等 半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用,抗菌作用与青霉素相似而略广,G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体、弓形虫 厌氧菌,相似：,略广：,作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位（23srRNA）上，阻断转肽酶，干扰mRNA位移，从而抑

3、制细菌蛋白质合成。 近年来研究表明，该类药能与50S亚基上的L27及L22蛋白质结合，促使肽酰基tRNA从核糖体上较早地解离，从而抑制蛋白质合成。 对哺乳动物核糖体无影响,一、抗菌作用及机制,一、抗菌作用及机制,作用于细菌核糖体50S亚基抑制蛋白质合成,二、耐药机制不完全交叉耐药性,产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活 改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变， 23S rRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降 摄入减少：膜成分改变或出现新的成分 主动外排机制增强：药物外排增多,A,二、耐药机制特点：,（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但

4、停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；,三、药代动力学,天然大环内酯类药代动力学特点： 碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物 血中药物浓度低，组织中浓度相对较高 分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄 血浆t1/2不够长，多在2 h内 治疗尿路感染常需碱化尿液,半合成大环内酯类药代动力学特点：,对胃酸稳定，口服生物利用度高 血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高） 血浆t1/2长（阿奇霉素t1/

5、2可达48 h） 治疗尿路感染不必碱化尿液,临床应用,1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染。 2.治疗衣原体及支原体感染。 3.治疗军团菌病、白喉、百日咳等。 4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等。,不良反应,胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微。 耳毒性：4.0 g/d，耳聋，前庭功能受损 心脏毒性：QT间期延长综合征，静滴过快易发生。 肝损害：肝功能不良者禁用红霉素。 变态反应： 局部刺激：不宜肌内注射，静滴快会引起静脉炎 慢！,红霉素（Erythromycin）,优点： 对G+有较好的抑菌作用 有较好的抗生素后效应 可口服，毒性低，无过敏性休克 缺点： 不耐酸，口服剂量

6、大，生物利用度不理想 抗菌谱窄，耐药菌株较多 胃肠道反应明显，有的患者难以耐受。,阿奇霉素（azithromycin）,抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用 对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强，t1/2可达35-48 h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 轻中度肝肾功能不良者，可以应用 孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用,罗红霉素（roxithromycin，罗力得）,抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强 血药浓度是大环内酯类中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系统感染、五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎、衣原体引起的泌尿道感染等。,克拉

7、霉素（clarithromycin）,进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低。 血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积。 对肺炎衣原体抗菌活性最强。 临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡。 不良反应少，耐受性好。,小结,特点：（与第一代大环内酯类相比） 1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 2.血药浓度及组织浓度高； 3.半衰期延长； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7.不良反应较少。,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素（

8、洁霉素）,抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的， 对G-需氧菌无效 机制：作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长， 影响蛋白质合成 与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用 用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染。,林可霉素,体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障； 不良反应：胃肠道反应和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等。 注意：禁止静

9、脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者。,克林霉素,抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同，交叉耐药。 抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出。 是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药。 不良反应较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，禁忌证同林可霉素。 不宜与红霉素合用。,一、万古霉素及去甲万古霉素 速效杀菌剂,第三节 多肽类抗生素,万古霉素（vancomycin）,机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍细菌细胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成速效繁殖期杀菌剂 对G+菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能

10、敏感外，其他G-菌、结核杆菌和真菌均耐药。,万古霉素,不作常规使用 仅用于严重G+球菌，尤其 MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎 毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用 禁忌证：禁止与碱性溶液配伍以及与重金属接触；禁止与具有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌素类）合用。,快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”,去甲万古霉素（norvancomycin）,抗菌谱、抗菌作用与万古霉素基本相同，对G+菌，厌氧菌敏感，MRSA，MRSE极为敏感，对大多数G-菌耐药。 与其他抗生素间无交叉耐药性。 一般不作为一线药应用，主要在其他常用抗生素无效或发生伪膜性肠炎时应用。,二、多粘菌素类,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1.仅对G-杆菌作用强，尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂