革兰阳性菌感染的优化治疗策略

1、革兰阳性菌感染的优化治疗策略,朱然 中国医科大学附属第一医院重症医学科,G+球菌感染的诊治,耐药性 Biofilm 繁殖/静止,PK/PD,免疫功能 基础疾病,副作用组织穿透能力费用,优化时要考虑的对象,精准治疗,优化治疗,个体化治疗,G+球菌感染的诊治,易感人群 易感因素 易感部位 可能病原菌 地方流行病学 可能耐药性 药物的选择,耐药性 Biofilm 繁殖/静止,PK/PD,免疫功能 基础疾病,副作用组织穿透能力费用,易感人群,免疫老化（高龄） 免疫抑制 粒缺 非粒缺（化疗/激素/移植/脓毒症） 屏障破坏（手术/导管/皮肤破损） 长期使用抗生素（菌群失调）,易感因素,皮肤黏膜屏障破坏 创

2、伤 手术 原发感染 导管 尿管 血管内导管 气管插管 长期透析 免疫功能异常 菌群失调,ICU内肾替代治疗 ICU内高级心血管支持 入ICU48小时内经口气管插管 入ICU48小时内确定无MRSA感染 入ICU48小时内接受抗感染治疗 慢性肾衰竭,急诊科室,骨科科室,急诊手术,开腹手术 骨科手术 血管手术,经口插管 无MRSA,RRT 高级心血 管支持 器官支持,创伤 COPD 慢性肾衰,CAP 肺炎链球菌（PRSP/PISP） 脑膜炎双球菌 MSSA（CA-MRSA） HAP/VAP MRSA CAUTI 肠球菌（VRE） CRBSI MRSA/MRSCN/肠球菌（VRE） IAI MRSA

3、 肠球菌（VRE） cSSTI MRSCN/MSSA/MRSA EC MRSA/MRSCN 肠球菌（VRE） 草绿色链球菌 CNS MRSA/MRSCN/VRE,我们担心的G+球菌与易感部位,设备手术相关院内获得性耐药G球菌感染,凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌MR 肠球菌 屎肠球VR 粪肠球VR,CRBSI,CAUTI,VAP,SSI,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,评估感染部位,始终不放弃寻找

4、感染病灶 根据怀疑的感染部位评估病原体 根据感染部位及可能的病原体结合药物组织穿透性选择合适的药物,G球菌感染的耐药性,CAMRSA,2006-2011年MRSA对万古MIC1的比例逐年上升，2011年已达42.8%,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 578 581,万古霉素高MIC值与MRSA院内肺炎预后的关系 MIC1ug/ml死亡率显著升高,Haque N, et al. Chest. 2010;138:1356-1362.,与MIC1.5ug/mL相比，万古霉素MIC1.5ug/mL时与MRSA感染病死率显著

5、相关（P0.01）,与MIC = 1.5ug/mL相比，万古霉素MIC2ug/mL时与MRSA感染病死率显著相关（P0.01）,2006-2007年,MRSA感染HAP、VAP或HCAP 成人患者163例 分离出的MRSA菌株 进行万古霉素MIC测试和异质性耐药分析 主要研究终点是28天时全因死亡率,住院病人的VRE ICU病人高于非ICU病人,住院病人的VRE 抗生素使用与VRE密度,临床可用的抗球菌抗生素,种类 PD特点（分布/代谢） PK特点（药物病人病原菌） 副作用（肾功能，血小板，神经系统，皮疹） 费用 治疗性药物监测（TDM）,临床可用的抗球菌抗生素,分布与组织穿透能力,常用抗生素

6、的PD特性及分类,单剂给药后药时曲线 吸收 分布 代谢 消除,临床常用抗球菌药的特性,分布容积 细胞膜穿透能力 细胞内感染活性 肝肾代谢,亲水,亲脂,亲水,亲脂,linezolid,重症相关PKPD,蛋白结合率清除（CRRT）,分子量清除（CRRT）,筛选系数清除（CRRT）,健康志愿者中的抗生素PK参数,Possible pharmacokinetic changes in ICU patients,重症病人的分布容积变化,重症病人的低白蛋白血症,重症病人的肾脏清除率增加,精准治疗/个体化治疗/优化治疗 重症病人可能获益于PKPD原则下进行的TDM（治疗性药物监测）,要求进行治疗性药物监测（

7、TDM） 保证治疗成功率,万古霉素,需要进行TDM的抗生素,氨基糖苷,万古霉素AUC/MIC400为达标,MIC增高时需要增加万古霉素剂量,预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，目标是AUC/MIC400,1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):66-72. 2. Mohr JF, Murray BE Clin Infect Dis. 2007;44:1536-1542.,MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素,临床中万古霉素谷浓度不达标比率将近80%,黄春燕，等.中国药物应用与监测.2014;11(2):68-70.

8、,IDSA指南提出，为增加达到最佳血药浓度的可能性，改善复杂感染的临床预后，推荐万古霉素有效目标浓度为1520mgL-1。本研究中仅有18.68%(124/664)的患者血药浓度谷值在此范围,P=0.016(P0.05),斯沃血药浓度受患者状态影响较小其血浆浓度远高于对MRSA的MIC90值,Thallinger C,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6,亚洲MRSA院内肺炎共识中，将万古霉素可能治疗失败的因素作为药物选择的分界点,以下情况应选用利奈唑胺作为MRSA肺炎治疗的一线药物 年龄65岁 肾功能不全或正在使用肾毒性药物 万古霉素MIC

9、值1.5mg/L VISA/hVISA 万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗的高危因素,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,利奈唑胺有效减少细菌毒素的释放,金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染： 依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用 减少金葡菌致病因子的释放,Bernardo K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55,利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放,葡萄球菌肠毒素A,葡萄球菌肠毒素B,小鼠MRSA感染2h及6h后，测定肺部炎症因子水平。结果表明： 利奈唑胺治疗可明显减

10、少小鼠肺部炎症因子（IL-6, IL-12, TNF-）水平，而万古霉素组没有此现象。,利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生,利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生,Sadako Yoshizawa, Kazuhiro Tateda, Tomoo Saga, Yoshikazu Ishii, and Keizo Yamaguchi, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(4):1744-1748,使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSA肺炎，测定肺部细菌数量和炎症因子的水平；亚抑菌浓度利奈唑胺与MRSA培养液混合培养之后，将过滤的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判断此

11、抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的释放。,利奈唑胺抑制肺部炎性病变和水肿,利奈唑胺抑制肺炎性病变和水肿,内皮细胞通透性,肺重量,使用MRSA肺炎小鼠模型，通过检测定量的细菌学，肺内促炎细胞因子的浓度，髓过氧化物酶活性，Ly6G免疫组织化学，及内皮通透性等方面比较使用万古霉素和利奈唑胺在疗效及免疫调节方面的区别。,Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014 Apr 10.,正确/早期/充分治疗 (appropriate /early /adequate therapy),American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416.,+,抗球菌治疗的联合用药,抗球菌治疗的联合用药（协同作用）,替加丁卡,替加达托,替加替考,替加利福平,替加左