肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考

1、肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考,目 录,第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考,人痘接种 胞衣 痂皮 吹痘,古代免疫学临床实践,“上医治未病”的理念,中国古代免疫实践的传播,1900s,1985,2010s,Steven Rosenberg,Lieping Chen,James Allison,Carl June,-Infection associates with better cancer treatment -“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.,-IL-2 therapy -Ad

2、optive cell transfer -Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.),-Target T cell for cancer immunotherpy -Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells,免疫治疗的发展,William Bradley Coley,传统疗法,手术切除 化疗 放射治疗,小分子靶向药 肿瘤靶向单抗,靶向疗法,免疫治疗,调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞,发展趋势,免疫治疗的发展,

3、肿瘤免疫药物治疗的历史,三代肿瘤免疫治疗药物,Ipilimumab (百时美施贵宝),Pembrolizumab (默克),T-vec(安进),Atezolizumab (基因泰克/罗氏),多种治疗在开发中,CAR-T (诺华),Blinatumomab(安进),Sipuleucel-T (Dendreon，现为威朗制药),Nivolumab (百时美施贵宝),Durvalumab (阿斯利康）,一代,二代,三代,Anti-PD-L1,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Years,No. at Risk,OS (%),1 y OS, 42%,2 y OS, 24%

4、,3 y OS, 18%,5 y OS, 16%,100,免疫治疗带来治愈的希望,Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC,Brahmer, AACR 2017,目 录,第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考,免疫细胞发挥重要作用的临床证据,某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T细胞) 存在，则临床预后较好.13 晚期少 转移征象少 生存期延长 复发风险下降 当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发生风险增加. HIV患者4 免疫抑制剂治疗的器官移植

5、患者5,1. Hwang WT et al. Gynecol Oncol. 2012;124:192-198. 2. Pags F et al. N Engl J Med. 2005;353:2654-2666. 3. Loi S et al. J Clin Oncol. 2013;31:860-867. 4. Engels EA et al. Int J Cancer. 2008;123:187-194. 5. Grulich AE et al. Lancet. 2007;370:59-67.,T细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1,肿瘤,活化T 细胞,未活化T 细胞,淋巴

6、结,树突状细胞,T 细胞通过释放溶解酶或诱导凋亡而杀死肿瘤细胞.,活化 T细胞回迁至肿瘤.,树突状细胞激活淋巴结中幼稚T细胞,肿瘤细胞释放抗原并被树突状细胞捕获,May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.,免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫,Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.,免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作

7、用以调控T细胞应答的持续时间和水平.,检查点,检查点,肿瘤,活化T 细胞,未活化T 细胞,淋巴结,树突状细胞,未活化T 细胞,MHC,PD-L1,PD-1,PD-1,PD-1,PD-1,T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFN 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2,通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞,T细胞受体,T细胞受体,PD-L1,PD-L2,PD-L2,MHC,CD28,B7,T细胞,NFB,Other,PI3K,肿瘤细胞,PD-1通路的免疫抑制作用,Sznol M et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abs

8、tract CRA9006.,平衡,免疫抑制增强,清除,免疫编辑（immunoediting）的三个阶段,Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017,免疫平衡影响肿瘤结局,负向调节,正向调节,免疫编辑 （再平衡）,树突状细胞抗原提呈 细胞毒性T细胞杀伤 T辅助细胞的活性 NK细胞的活性 其他效应细胞,清除 Elimilation,平衡 Equilibration,逃逸 Escape,Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. Blankenstein T et al ( 2012 )

9、 Nature Reviews Cancer 12: 307 313 Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112,调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞 髓系抑制性细胞 其他,16,肿瘤免疫治疗分类,细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer, ACT）,Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014,淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell, LAK）

10、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell, CIK） 肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL） 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell）,癌症疫苗和治疗性抗体,George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015,治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancer immunoprevention）所用的疫苗 治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADC

11、s ）,抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC）,补体依赖的 细胞毒作用（CDC）,免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）,Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights,免疫联合治疗（Immune combination therapy）,联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子抑制剂、EGFR TKI,免疫联合立体定向放疗 （immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）,Ipilimumab + nivolumab Trem

12、elimumab + durvalumab Enhance T-cell stimulation (vaccines) New agents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors),抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞，免疫抑制细胞，基质细胞等功能。,释放抗原 放疗破坏肿瘤基质，能够增强免疫识别。 产生远隔效应 （abscopal effect ）,化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原 化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制,联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物,免疫治疗的反应模式,Weeks,-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 3

13、0 32 36 40,100%,80%,60%,40%,20%,0%,120%,140%,160%,180%,200%,220%,超进展 Hyperprogression,原发性抵抗（耐药） Primary resistance,适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance,假性进展 Pseudoprogression,获得性抵抗（耐药） ）Acquired resistance,Long-term response,Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009,Tumor burden,免疫治疗的评价和毒副反应 iR

14、ECIST,基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST,Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.,免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）,免疫治疗的评价 治疗前后脉管及基因检测,DCE-MRI（密度增强磁共振成像） 监测肿瘤和分数血容量(fBV) 计算出容量转运常数(Ktrans)、增强分数(EF)、 KEFKtrans*EF/100的中位值 收集ctDNA，并通过ddPCR对基因突变进行检测,肿瘤突变负荷（

15、tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML） 新抗原（neoantigen） 微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI） 错配修复（mismatch repair）,免疫治疗效果预测 一、遗传学标记,下一代基因测序 （NGS） 全基因组测序 （WGS） 全外显子测序 （WES）,驱动基因（Driver gene） 错配修复基因（mismatch repair gene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2 突变组学（mutanome） 突变负荷（TMB） 新抗原（neoantigen）,dM

16、MR pMMR MSI-H MSI-L TMB-H TMB-L,检测,二、肠道微生物群,含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好 抗生素（antibiotics）可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应 微生物群调节治疗，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）粪便移植（fecal transplant）或具有协同抗肿瘤作用,Vtizou M, et al. Science. 2015; Sivan A, et al. Science. 2015; Chaput N,

17、 et al. Ann Oncol. 2017,三、免疫表型（immune phenotypes）,免疫表型评分（immunophenoscore）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分，包括MHC分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞,免疫表型图immunophenogram,PD-1抗体有反应,Charoentong P, et al. Cell Rep. 2017 Jan 3;18:248-262.,PD-1抗体无反应,cold tumor hot tumor,目 录,第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考,热点中的冷静思考,2,4,1

18、,3,联合治疗， 如何联合?,肿瘤微环境的 影响力有多大?,毒副反应 的本质?,免疫治疗 的可及性？,联合治疗，如何联合?,Gainor JF,et al.J Clin Oncol 2016.,进行中的抗PD-1/PD-L1一线治疗临床研究,“me too” too much,Nivolu + ipilimu PD-1抑制单抗 CTLA-4抑制单抗 BMS,入组的77例患者均为未经过化疗的进展期非小细胞肺癌患者，因此相当于评估了Opdivo联合Yervoy在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的疗效。,CheckMate 012 研究结果,重磅炸弹！,联合 增效,1. Samir N. Khleif

19、Clinical Cancer Research 2017 2. Bernard A. Fox Cancer ImmunologyResearch 2017,OX40抗体和PD-1抑制剂联用降低了OX40抗体的作用，并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳。,OX40+PD-1(delay)：在两种肿瘤模型中，先用OX40抗体，然后使用PD-1抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药的疗效，导致肿瘤进展延迟。,该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效的时机的重要性，并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试。,Bernard A. Fox Cancer ImmunologyResearch 2

20、017,至2017年8月底,PFS OS,MYSTICIII期 临床试验,IMvigor211 临床研究中,pem在复发头 颈部鳞癌的 III期临床研究,durva 、durva+treme vs 含铂化疗 方案 NSCLC,atezo VS 化疗 局部晚期和转移性尿路上皮癌,目前肿瘤免疫治疗的 真实有效率约为20-40 未知及未解决的问题依然很多！,肿瘤微环境的影响力有多大?,根据相关的T细胞类型可将大肠癌分为三种类型,Kim and Chen. Ann Oncol 2016Hegde et al. Clin Cancer Res 2016,如何治疗其他95%的MSS型CRC肿瘤：联合策略,Kim and Chen. Ann Oncol 2016Hegde et al. Clin Cancer Res 2016,炎症性（HOT TUMOR）,免疫“荒漠”(COLD TUMOR),抗生素使用与免疫微环境,法国 Gustave Roussy 癌症中心学者Derosa