万爽力作用机制.ppt

1、有效成份：曲美他嗪1-(2,3,4 - 三甲基苯唑 - 双氢盐酸哌嗪) 分子式： 分子量：266.34属哌嗪类衍生物,万爽力药代动力学,万爽力药代动力学,吸收：94%，1-2小时胃肠道吸收 分布：318.646.6L 血浆蛋白结合：少量，16% 峰值血浆浓度： 177 28ng/ml，时间2小时服药 生物利用度：97% 清除途径：85%泌尿系统 清除半衰期：6小时,正常心肌的能量代谢,糖酵解,游离脂肪酸氧化,葡萄糖,线粒体,乙酰辅酶A,有氧氧化,葡萄糖,葡萄糖氧化,游离脂肪酸,丙酮酸,丙酮酸,乳酸,脂肪酰辅酶A,氧化,脂肪酰辅酶A,三羧酸 循环,乙酰辅酶A,酰基 脱氢酶,3-羟酰基脱氢酶,长链

2、3-酮基酰基 辅酶A硫解酶, C-CH2-CO-SCoA, CH-CH2-CO-SCoA,烯酰水合酶,线粒体 -氧化链, CH=CH-CO-SCoA,OH,=,O,最终结果,Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580,一、氧化磷酸化，需氧 占总能量95%以上，其中三羧酸循环占70% 代谢过程中不断脱氢，氧化（成H2O）， 产生ATP 二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介（酶）占总能量5%,ATP的生成 - 磷酸化 （ADP ATP）,A、无氧酵介生成2ATP B、有氧氧化，需6个O2分子，产生36ATP 每1个 O2分子产生6

3、ATP,一个葡萄糖分子，分子量180,氧化，H+，氧化，产生35ATP。 生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生 96ATP （8 X 12） 共131-2 = 129ATP 每一O2分子产生4.3ATP,1个16C软脂酸，分子量256。 氧化1分子，需30个O2分子。,每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3. 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%-28%(不同FFA),优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血. - 降低脂肪酸氧化 - 刺激葡萄糖氧化,1、无氧酵介增强 2、动员游离脂肪酸 3、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化,心肌

4、缺血,人体各组织，除成熟红细胞（无线粒体），均有氧化代谢 糖、脂肪酸、氨基酸乙酰COA 三羧循环（在线粒体内进行），每循环一次，消耗一个乙酰基，生成12个ATP 每1mM ATP产生20.93焦耳能量,碳水化合物TG蛋白质 (淀粉,果糖,脂质)10% 6P葡萄糖FA 氨基酸 30% 乙酰CoA 70%,TAC,氧化直接抑制剂 曲美他嗪(万爽力) Ranolazine - CPT1抑制剂 肉碱丙酰转移酶1抑制剂,抑制游离脂肪酸代谢的药物,心脏不仅是一个泵,而是一个需要通过代谢获得能量的器官，代谢性疾病心肌缺血，需要用理想的代谢方案治疗。 Prof.Opie,Ref: Opie L. Lancet

5、. 1999:353:768-769.,抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 无不良反应 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷， 减少自由基损害 是传统治疗的重要补充，可联合应用,曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力）,乙酰辅酶A,酰基 脱氢酶,3-羟酰基脱氢酶,长链3-酮基酰基 辅酶A硫解酶, C-CH2-CO-SCoA, CH-CH2-CO-SCoA,烯酰水合酶,线粒体 -氧化链, CH=CH-CO-SCoA,OH,=,O,最新研究,Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulatio

6、n Research. 2000;86;580,万爽力-第一个3-KAT抑制剂,AMI，血运恢复后 运动诱发心肌缺血后 不稳定心绞痛 心脏手术后 Vatner SF, Basic Res. Cardiol 90:253,1995,特点：,心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活动 外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在 收缩功能可自行缓慢恢复至正常 电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常 MEDICOGRAPHIA 18(2):10,1996,机制是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程（self-healing process）,缺血后再灌注，氧自由基 心肌细胞内Ca2+超负荷 心肌兴奋 收缩偶联障碍 钙结合蛋白异常（SERCA-2, phospholamban, colmodulin等）