07线粒体疾病的遗传

1、07线粒体疾病的遗传Inheritance of Mitochondrail diseases线粒体疾病的遗传n 前言n 人类线粒体基因组n 线粒体基因的突变n 线粒体疾病的遗传前言人类线粒体基因组一、线粒体基因组线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25 号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。1981年Anderson等人完成了人类 线粒体基因组的 全部核苷酸序列的测定。线粒体基因组特点n 线粒体基因组全长16569bp；n 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其 转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；n 重链（H链）富

2、含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。线粒体基因组构成mtDNA分为与非编码区n 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重子，仅以U叠，无启动子和内含子，缺少终止或UA结尾。n 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点， H链和L链的启动子，保守序列。编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，包括37个基因：n 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S）n 22个基因编码线粒体中的tRNAn 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS） 有关的蛋白质。线粒体基因编码蛋白3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体）催化活性中心的亚单位（COX、COX和C

3、OX）2个为ATP合酶复合体（复合体）F0部分的2个亚基（A6和A8）7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体）中细胞色素b的亚基线粒体基因组遗传半自主性n mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；n mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代

4、谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组 和核基因组两套遗传系统共同控制 。二、线粒体基因转录特点与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：n 两条链均有编码功能n 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录mtDNA的基因之间无终止子n tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间n mtDNA的遗传与nDNA不完全相同n 线粒体中的tRNA兼用性较强第一节人类线粒体基因组丙氨酸（Ala）的tRNA反子摆动子反子核tRNA线粒体tRNAGCU、GCC GCA、GCGGGC UGCUGC三、线粒体基因组复制特点mtDNA可

5、进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下， 复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称 为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。环复制D-线粒体基因的突变n 点突变n 大片段重组n mtDNA数量减少n mtDNA突变的修复n 点突变n 大片段重组n mtDNA数量减少n mtDNA突变的修复mtDNA点突变n 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因n 1/3点突变发生于编码mRNA的

6、基因第二节线粒体基因的突变n 点突变n 大片段重组n mtDNA数量减少n mtDNA突变的修复n 缺失、重复大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。常见缺失848313459863716073438914812n 点突变n 大片段重组n mtDNA数量减少n mtDNA突变的修复n AD或AR遗传，与nDNA有关。n 点突变n 大片段重组n mtDNA数量减少n mtDNA突变的修复mtDNA突变率比nDNA高1020倍，其原因有以下几点：n mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域n mt

7、DNA是裸露的分子，不与组蛋白结合n mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤n mtDNA复制频率较高，复制时不对称n 缺乏有效的DNA损伤修复能力线粒体疾病的遗传母系遗传在精卵结合时，细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都的mtDNA对表型无明显作用，来自于，来源于这种双息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其m

8、tDNA传递给下一代。线粒体疾病典型系谱多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有210 个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变， 因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。异质性如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的， 称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称质性（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。n 线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性n 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；n 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。阈值效应mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简