合理应用喹诺酮类抗生素.ppt

1、合理应用喹诺酮类抗菌药物,苏大附一院 王翎,肺炎链球菌的耐药性日益严重，成为呼吸道感染的全新挑战,耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌,- ermB 更常见于 (50%) 中国,台湾，斯里兰卡，韩国 - mefA 更常见于 香港，,新加坡，泰国，马来西亚 - 大多数国家 MIC90 12 mg/L.,Song et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53(3):457-463.

2、,耐药率（%）,我国肺炎链球菌的红霉素耐药基因型,赵铁梅，刘又宁.中华内科杂志.2004；43（5）:329-332,N=148,全球肺炎链球菌对氟喹喏酮的耐药分布,1、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. 2、song AAC 2004,王睿等，中华检验医学杂志2004年11月第27卷第11期,中国肺炎链球菌对氟喹喏酮的耐药数据,抗菌药物对肺炎链球菌的抗菌活性 （n=143） 抗菌药物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.063- 0.125 0.25- 0.5 95.8% 0.7% 3.5% 左氧 0.25- 0.5 2 - 4 9

3、0.2% 2.1% 7.7%,病原菌耐药所带来的临床启示？,小结一：合理应用抗生素总体原则,肺炎链球菌对青霉素耐药率在上升，进一步应用会诱导耐药的增加，从轮换使用抗生素的角度出发，临床医生应考虑选用其它药物。 肺炎链球菌对大环内酯类耐药已非常常见，而且多属于高耐，再继续使用大环内酯类抗生素治疗肺炎链球菌引起的感染已不合适 肺炎链球菌对新一代氟喹诺酮类药物耐药率很低。而且对耐青霉素和耐大环内酯类抗生素的肺炎链球菌仍然有效,确保临床疗效，减少耐药产生,小结二：喹诺酮仍然是医生的主要选择之一,喹诺酮是目前对抗肺炎链球菌最有效，最可靠的药物 合理应用喹诺酮，使其能够长期发挥效果，成为未来的重要问题。,

4、合理应用喹诺酮药物,合理应用喹诺酮药物的总体目标和原则：,治愈患者疾病，达到最佳的临床效果,同时预防并减少耐药的产生,抗菌活性强（包括耐药菌株） 杀菌速度快 良好的药代/药效学特点： 靶组织分布浓度高 持久维持血药浓度高于致病菌MIC 达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值 预防并减少耐药产生,合理应用喹诺酮药物原则,新氟喹诺酮的结构及其意义,减少主动外排引起耐药 (肺炎链球菌, 金黄色葡萄球菌) 增强抗G+菌活性,减少G+菌耐药性的发生 增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H3C,*HCI,阿扎环,莫西沙星的化学结构,对革兰阴性菌的 MICs值低,氟喹喏酮的作用机理

5、,拓扑异构酶 IV (parC, parE),拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB),莫西沙星,氟喹喏酮,氟喹喏酮耐药的发生机制,氟喹喏酮耐药机制 拓扑异构酶靶位改变，引起可以播散的稳定耐药 药物外排泵 单一作用靶位的氟喹喏酮可以杀死敏感菌株，但是不能杀死该靶位突变的耐药菌，进而选择出耐药菌株 双重作用靶位的氟喹喏酮不但可以杀死敏感菌株，同时可以杀死单一靶位突变的耐药菌，减少耐药发生,Piddock LJ. Drugs. 1999;58(suppl 2):11-18.,莫西沙星-真正双重靶位作用的喹喏酮,“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA旋转酶、拓朴异构酶IV 而发挥抗菌功效。因此，我们

6、现在已经拥有了可用于临床的、 具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹喏酮类药物。“ Fisher,Heaton等 ，2004,J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004,防突变浓度 (MPC),MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,10亿中有2个,10亿中有200

7、个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫 功能 健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫 系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,突变选择窗口 (MSW),敏感菌株被抑制 单一靶位突变菌株不被抑制 耐药菌株选择性增殖,喹诺酮类的MPC比较,为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），需要喹喏酮类的浓度在相当长的时间内等于或高于MPC 莫西沙星的血清浓度18h内均高于 MPC90 ，而左氧氟沙星为 0 h 喹喏酮对临床分离的肺炎链球菌的活性 药物 MIC90 MPC90 Cmax Tim

8、e MPC90 莫西沙星 0.25 2 4.5 18 h 左氧氟沙星 1 8 5.7 0,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,莫西沙星血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440

9、-441.,时间（h）,血清浓度（mg/L）,Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,左氧氟沙星血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,血清浓度（mg/L）,时间（h）,小结,为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），减少耐药的产生，临床治疗应选用药物浓度达到或超过MPC的时间足够长的喹诺酮。,新喹喏酮莫西沙星较左氧氟沙星的优势,分子结构优化，增强革兰阳性菌及厌氧菌抗菌活性 双重

10、靶位，减少耐药产生的可能性 莫西沙星杀菌速度快，起效速度快 (临床, 体外) 对有和无突变的肺炎链球菌均有杀灭能力 药物浓度大于MPC的时间长，有效防止耐药产生 血清和靶组织的药代动力学/药效学（PK/PD)优势,提示较高的临床疗效及较低的耐药产生,In Patients who truly warrant antimicrobial therapy, consideration must be given to use of the most potent agents in a particular class as the most effective means of not only achieving a fav