绪论从医学遗传学到遗传医学.ppt

1、从医学遗传学到遗传医学 From Medical Genetics To Genetic Medicine 商璇 副教授，教学秘书 南方医科大学，医学遗传学教研室 Southern Medical University遗传学：研究遗传和变异的科学。遗传学的研究范围包括遗传物质的本质、遗传物质的传递和遗传信息的实现三个方面。,遗传学的概念,遗传：是指生物亲代繁殖与其相似的后代的现象。,微生物遗传学 Microbial Genetics 植物遗传学 Botanical Genetics 动物遗传学 Animal Genetics 人类遗传学 Human Genetics

2、医学遗传学 Medical Genetics 医学 + 遗传学 = 医学遗传学,遗传学 Genetics,Medical genetics includes studies of the inheritance of disease, gene mapping, the molecular mechanisms, diagnosis, treatment, and genetic counseling for human genetic disorders.,医学遗传学主要研究人类遗传病的遗传 方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗和遗传咨询。,染色体chromosome遗传物质DNA,基因ge

3、ne,二十世纪孕育了“基因世纪”,“基因世纪”,Gregor Mendel 孟德尔定律 （1865，1900） 植物杂交的试验 Thomas H. Morgan 染色体理论 （1910 1926） 果蝇基因的染色体定位 Oswald T. Avery DNA是遗传信息的载体（1944） 肺炎球菌细胞核提取物转化试验 James D. Walson 171: 737.,遗传学发展史上具有划时代意义的事件,徐道觉，蒋有兴 染色体分析技术（1952） 低渗制片法制备染色体等 简悦威（YW Kan） 分子诊断技术引入临床应用（1974） 血红蛋白病的产前诊断 Kary B. Mullis PCR 技术

4、（1985） DNA扩增技术的发明 徐立之（LC Tsui ）等 疾病基因的定位克隆（1986） CF基因定位 IHGSC 人类基因组计划（1990） 草图发表时间（2001-02-15） 精细图发表时间（2004-10-21）,International Human Genome Sequencing Consortium Initial sequencing and analysis of the human genome.Nature. 2001 Feb 15;409(6822):860-921.,International Human Genome Sequencing Consort

5、ium Finishing the euchromatic sequence of the human genome.Nature. 2004 Oct 21; 431(7011):931-45.,Celera Genomics The sequence of the human genome.Science. 2001 Feb 16;291(5507):1304-51.,IHGSC：美国、英国、日本、德国、法国和中国 Celera Genomics：美国一家私营测序公司,2003年4月14日六国政府首脑联名发表声明，宣布人类基因组序列图完成！,共有 共为 共享,人类基因组计划 (human g

6、enome project),人类基因组的基因总数, 2001年以前估计：5-10万 2001估计：约3万个 只是线虫和果蝇的2倍 15 000以上已知 最新估计：20,000-25,000 （24,500） 基因及其编码的蛋白质：更复杂 提示：不能单从基因数量上解释人体的复杂性,Alternative splicing,基于组学(omics)的研究平台,-omes = Genome + Phenome,Developments of Three Sub-Fields in Medical Genetics,1960,1970,1980,1990,2000,2010,细胞遗传学,分子遗传学,生

7、化遗传学,FISH：Fluorescent in situ hybridization CGH：Comparative genomic hybridization,大规模平行测序技术平台,BGISEQ-500, 华大,NextSeq 500, Illumina,Ion Proton, Life,传统和二代测序技术通量的比较,人类基因组测序（3109 bp）的时间和花费,人类遗传病与基因的研究发展史,DNA双螺旋结构,1953 1974 1986 1990 2004 Future,细胞遗传学,分子遗传学,逆转录克隆人类珠蛋白基因,珠蛋白基因缺失致地贫,基因克隆定位 基因功能鉴定,HGP 基因治疗

8、,10,000个基因被定位,人类疾病基因的发 现和功能学研究,JAMA 1992; Blood 2008; Hemoglobin 2011; Mol Med 2014; Lancet 2018.,血红蛋白研究:分子医学的发端,1949,1958,1964-1979,1925,2017-2018,1974-1985,Sickle-cell disease,1910,Hb转换机制,2007-2014,Current vectors with therapeutic gene,Host cells,Engineered cells containing therapeutic gene,HUMAN

9、EX VIVO GENE THERAPY,The Worlds First Successful Gene Therapy,ADA-SCID: Sept 14, 1990,A child with severe combined immunodeficiency (SCID),First Gene Therapy Patients Attend The Immune Deficiency Foundation (IDF) 2013 Conference,R. Michael Blaese, MD with Ashanti DeSilva (left) and Cindy Kisik at th

10、e IDF 2013 National Conference, June 29. These two girls were 4 and 10 years old respectively in 1990.,Map-based gene discovery 确定遗传病基因突变的定位克隆策略,染色体基因定位数目的年代背景,定位克隆策略所发现的一些人类致病基因,杜氏肌营养不良症 Xp 1986 视网膜母细胞瘤 13q 1986 囊性纤维化 7q 1989 多发性神经纤维瘤 17q 1990 家族性多发性息肉 5q 1991 亨廷顿病 4p 1993 肝豆状核变性 13q 1993 家族性非息肉性结肠

11、癌 2p 1993 家族性乳腺癌（1型） 17p 1994 多囊肾病（1型） 16p 1994 结节性硬化症（2型） 16p 1994,家族性乳腺癌（2型） 13q 1995 Werner综合征 8p 1996 多发性内分泌瘤（1型） 11q 1997 Peutz-eghers综合征 19p 1998 Rett综合征 Xq 1999 Ellis-van Creveid综合征 4p 2000 软骨毛发发育不全 9p 2001 成人型肠乳糖酶缺乏症 2q 2002 青少年型血色素沉着病 19q 2003 先天性恶性贫血 11q 2004,cont,全基因组测序 全外显子测序 靶位点选择测序,Cur

12、rent approach to gene discovery 确定遗传病基因突变的深度测序策略,小家系,基因突变,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,无突变 正常表型,修饰突变 正常表型,致病突变 疾病表型1,致病/修饰突变 疾病表型4,致病/修饰突变 疾病表型3,致病/修饰突变 疾病表型2,修饰基因突变影响遗传病表型,修饰基因突变影响遗传病表型,无突变 正常表型,修饰突变 正常表型,致病突变 疾病表型1,致病/修饰突变 疾病表型2,规律成簇间隔短回文重复Cas9 核酸内切酶编辑技术 Clustered regularly interspaced short palindromic r

13、epeats (CRISPR) / CRISPR-associated 9 (Cas9),CRISPR-associated 9 (Cas9) CRISPR RNA (crRNA) Trans CRISPR RNA (tracrRNA) Protospacer adjacent motifs (PAM),张峰(麻省理工学院) Science 2013; 339 : 81923.,基因编辑技术,非同源末端连接,同源介导修复,(September 23th, 2016),Statistics,/omim/,(Sept 12th, 2018),St

14、atistics,/omim/,临床遗传检测实验室和检测疾病的数目,人类遗传病的概念,除外伤外，几乎所有疾病都有遗传因素?,遗传病家系图谱,Pedigree for -thalassemia in a typical family.,人类遗传病（Human Genetic Diseases), 染色体病 Choromosome Malformation 单基因病 Single-gene Disorder 多基因病 Polygenic Disorder 线粒体病 Mitochondria Disorder,人类常见遗传病的发病率,典型的临床表现

15、 精神发育迟缓 小头畸形、发际低 特殊面容：眼距宽、外眼角上斜 鼻根低平 伸舌、有时流涎 耳小、低位或畸形 上下颌发育差、颚弓高 手短而宽、通贯手 合并先天性心脏病和白血病,Trisomy 21 Syndrome 21三体综合征,常见核型记录 Free trisomy 21 47, XY, +21；或 47,XX,+21 Translocation Trisomy 21 t(14;21) t(21;21) Isochromosome (dup21q) Robertsonian trisomy 21,人类常见遗传病的发病率,地中海贫血是中国南方区域性高发疾病,广西是我国地中海携带率最高的省级行政

16、区,地贫纯合子：致死性出生缺陷,重型地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法,重型地贫 出生后2周岁内发病 多于未成年前因严重贫血而夭折 输血和去铁治疗可维持,代价昂贵,产前基因诊断：地贫预防的技术基础, 人群携带者筛查发现高风险家庭 基于DNA分析的胎儿基因型诊断 胎儿取样 家系分析,地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程,遗传咨询,羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎儿样品,人类常见遗传病的发病率,Four Cleft lip children with or without cleft palate,Cleft lip: One of Mos

17、t Common Multifactorial Disorders,人类线粒体遗传病的发病率,普通人群中遗传病的发生率,临床遗传学的三原则 多效性（pleiotropism） 变异性（variability） 遗传异质性（genetic heterogeneity）,Phenotype-Genotype Relationship, 多效性（pleiotropy） 单一基因引起多种临床效应,Phenotype-Genotype Relationship,Xiao S, ., Kong X. Dentinogenesis imperfecta 1 with or without progressi

18、ve hearing loss is associated with distinct mutations in DSPP. Nat Genet. 2001;27(2):201-4. Zhang X, ., Shen Y. DSPP mutation in dentinogenesis imperfecta Shields type II. Nat Genet. 2001;27(2):151-2.,Dentinogenesis imperfecta 1 (DGI-1, MIM 125490) Dentin sialophosphoprotein gene (DSPP), 变异性（variabi

19、lity） 相同基因产生不同的临床表型,Phenotype-Genotype Relationship, 遗传异质性（genetic heterogeneity） 几种不同遗传基因导致相同或非常 类似的疾病,Phenotype-Genotype Relationship,座位异质性 不同的基因座位上的突变引起相同的一种遗传疾病的现象,Medical Genetics All of medicine that is genetic and all of genetics that is medical.,基因突变是疾病发生的遗传基础 一个基因一种遗传病：地中海贫血 一个基因一类遗传病：肿瘤 多个基因一组遗传病：肌营养不良 多个基因一类遗传病：肿瘤,“All human disease is genetic in origin, ” Nobel laureate Paul Berg of Stanford University told a cancer symposium a few years ago. 所有人类疾病的起源都是遗传的. .,