第三章第二节常用流行病学研究方法.ppt

1、第三章 第二节,常用流行病学研究方法,预防医学第5版,几千年来，人类一直面临着疾病为何发生、如何预防等因 果判断问题。,在没有任何生物学实验技术的年代，通过对多个对象的观 察获得简单的经验性的结论成为当时解答上述问题唯一可 行的方法。这就是流行病学研究方法的雏形。,由于没有解决生物现象的或然性问题，无法辨 别两事物间的伴随现象和复杂的因果关联，易 产生错误判断。,预防医学第5版,几百年来，逻辑学的完善、广义因果律 （概率论的因果观）的出现、辩证唯物 主义科学技术方法论的形成、数理统计 学的发展皆为流行病学研究方法的形成 提供了理论基础。,哲学,数学,医学 流行病学 研究方法,历经近200年的思

2、考和探,索，流行病学家终于根据上 述理论，结合人类的生物学 特征，提出了一套了解疾病 分布规律、探讨因果关联的 研究方法，使得以人群为基 础的流行病学研究方法更科,学、更具说服力；使得流行,病学思想得以被广泛接受、 学科得以确立。 预防医学第5版,预防医学第5版,一 描述性研究,预防医学第5版,一、描述性研究,（一）描述性研究（descriptive epidemiology）的,概念：,描述流行病学又称描述性研究,（descriptive study），它是将专门调查或常 规记录所获得的资料，按照不同地区、不同时间 和不同人群特征分组，以展示该人群中疾病或健 康状况的分布特点的一种观察性研究

3、。,预防医学第5版,（二）描述性资料的来源： 现况研究,专门设计的调查研究,生态学研究,个案调查 爆发调查 死亡报告 出生登记,常规记录资料,出生缺陷监测 药物不良反应监测 疾病监测等资料,（二）描述性资料的来源： 现况研究,一描述性研究,预防医学第5版,一、描述性研究,（三）描述流行病学的用途：,描述流行病学可以回答所描述的事件存在于什么时间、什么 地点和哪些人群中，数量是多少。对这些问题的回答可以：,为病因研究提供线索。,掌握疾病和病因的分布状况，为疾病防制工作提供依据。,用来评价防制策略和措施的效果。,预防医学第5版,（二）、现况研究,（一）现况研究的概念:,现况研究是在某一人群中，应用

4、普查或抽样 调查的方法收集特定时间内、特定人群中疾 病、健康状况及有关因素的资料，并对资料 的分布状况、疾病与因素的关系加以描述。,预防医学第5版,（二）、现况研究,因为现况研究所获得的资料是在 某一时间横断面上收集的， 故又称横断面研究 （cross sectional study）。,又因它得到的率一般是在特定时间、 特定人群中的患病率， 因而又有患病率研究 (prevalence study)之称。,预防医学第5版,（二）、现况研究,现况研究强调在一定时间内完成，若调查的时 间跨度过大，会给调查结果的解释带来困难。,现况研究多适用于对病程较长、 患病率较高的疾病进行研究。,该方法虽然不能

5、得到疾病的发病率， 但利用间隔一年的两次现况研究 获得的患病率之差可计算发病率。,注意,预防医学第5版,（二）、现况研究,（二）现况研究的用途：,该研究除以其特有的方式实现着描述性研究的三个基本用途外，还具有,一些特殊的用途：,为病因研究提供线索。,了解疾病和病因的分布状况为疾病防制工作提供依据。,评价预防疾病、促进健康的策略和措施的效果。,早期发现病人： 通过筛检可早期发现病人，实现早诊断、早期治疗 的第二级预防的目的。,确定机体各项指标的正常值范围。,预防医学第5版,现况研究,（三）现况研究的种类：,1.普查：,普查分为以了解人群中某病的患病率、健康状况等为目的的普查和以,早期发现病人为目

6、的的筛检（screening）。,工作目的是早发现早诊断病人，使其得到及时治疗时，必须采用普查。,除有特殊需要，流行病学研究一般都首选抽样调查方法。,普查（census）就是对总体中所有个体均进行 调查。现况研究中普查的含义为：在特定时间 对特定范围内人群中的每一成员进行的调查。,预防医学第5版,现况研究,2.抽样调查：,样本代表性是抽样调查能否成功的关键所在。,随机抽样和样本含量适当是保证样本代表性的两个基本原则。,按一定的概率从总体中随机抽取有代表 性的一部分人（样本）进行调查，以样 本统计量估计总体参数，称为抽样调查 （sampling survey）。,预防医学第5版,现况研究,随机抽

7、样的含义：,样本含量适当是指：,在一个有N个观察单位的总体中， 若抽取n个单位组成随机样本，则 每个单位被抽到的概率均应为n/N。,将样本的随机误差控制在允许范围 之内时所需的最小样本含量。,预防医学第5版,现况研究,（1）常用的抽样方法：,单纯随机抽样（simple random sampling）：也称简单随机抽样。,单纯随机抽样是所有抽样方法中最简单、最基本的方法。,该方法要求从总体N个对象中，利用抽签 、随机数字表等方法抽取n个对象组成 一个样本。,预防医学第5版,现况研究,简单随机抽样的优点：简便、易学；,简单随机抽样的局限性：当总体较大时，不仅编号、抽样变得十分繁琐， 而且抽到的个

8、体分散，导致资料收集十分困难。由于这一缺陷，单纯随机 抽样方法在大型流行病学调查中的应用受到了限制，但它是理解和实施其 它抽样方法的基础。,预防医学第5版,现况研究,系统抽样（systematic sampling）：又称机械抽样。,具体方法如下：设总体单位数为N，需要调查的样本数为n，抽样比例K=N/n,抽样 间隔为K1。即以K个单位为一组，用单纯随机抽样的方法抽出该组中一个单 位，把它作为起点，之后每间隔K1个单位抽取一个单位进入样本。,是按照一定顺序，机械地每隔若干单 位抽取一个单位的抽样方法。,预防医学第5版,现况研究,例如：某人群有2万人，决定抽取1千个人组成样本，则,K=20000

9、/1000=20，抽样间隔20119。,即：应从120号中按照单纯随机抽样的方法抽取1个号码作为起点， 之后每隔19个号码抽取一个单位。,注意：假如总体各单位的排列有某种规律，而该规律与研究结果有 关，若利用该排列抽样，可使样本产生偏倚。例如：全班同学由矮到 高排好队，按1/3比例做系统抽样，调查身体发育情况。若恰巧抽样 起点是队列中的第一名，之后每间隔两人抽一人，该样本的平均身高 应低于全班平均身高。,预防医学第5版,现况研究,系统抽样的优点：若研究总体已具备某种排序或编号，系统抽样与单 纯随机抽样相比可省去编号和抽样的烦恼，是一种更简单的抽样方法。,系统抽样的局限性：该方法同样具有当总体较

10、大时，抽到的个体分 散，资料难以收集的缺陷，也不适于大型流行病学研究。,预防医学第5版,现况研究,分层抽样（stratified sampling）：,例如：某地区要调查乙型肝炎表面抗原携带率，若不同职业间乙型肝炎 表面抗原携带率差别很大，就可以按照职业将人群分成若干层，然后 按照事先计算的样本含量在每层中随机抽取所需的调查对象。,将调查的总体按照某种特征分成若干层， 然后在每层中进行随机抽样的方法。,预防医学第5版,现况研究,注意：分层变量应是导致总体内部变异的主要因素。,层中的抽样方法可用简单随机抽样或系统抽样。,分层抽样的优点：可将一个内部变异很大的总体分成一些内部变异较小的 层，并保证

11、总体中每一层都有相应比例的个体被抽到，所以抽样误差较其 它抽样方法小。,分层抽样的局限性：归根结底，该方法的抽样基础没有脱离单纯随机抽样 或系统抽样，因而该方法同样具有当总体较大时，抽到的个体分散，资料 难以收集的缺陷，也不适于大型流行病学研究。,预防医学第5版,现况研究,整群抽样（cluster sampling）：,例如：某市有30所中学，共有3万在校生，欲从中抽取3千学生组成样本调查 其近视眼患病率，只需随机抽取约3所学校即满足样本含量。抽到的学 校，全部学生均进行视力检查。,将总体分成若干群组，以群组为抽样 单位进行随机抽样，被抽到的群组中 的全部个体均作为调查对象，这种抽 样方法称为

12、整群抽样。,预防医学第5版,现况研究,多级抽样（multistage sampling）：,将上述抽样方法综合运用即多级抽样。根据 需要，每个阶段的抽样都可以采用上述4种 方法中的任意一种，原则是优势互补。,例如：流行病学调查可采用先分层后整群的抽样方法，这种组合方式即利用了分 层抽样误差最小的优点又兼顾了整群抽样易于组织的长处。国家组织的大规模 调查多采用按行政区域逐级进行整群抽样的方法，这样既易于组织实施又覆盖 面大。,预防医学第5版,现况研究,（2）抽样调查样本含量的估计：,现况研究中，抽样调查的目的是以样本统计量估计总体参数所在的范围，,因而要采用做参数估计时的样本含量计算方法。,注意

13、：样本含量过大不仅可造成人力和物力的浪费而且由于工作量大质 量难以保证，使结果出现偏倚。样本含量过小则使抽样误差过大，样本 失去代表性。,抽样研究中，样本所包含的,研究对象的数量称为样本含量。,预防医学第5版,现况研究,2.统计分析：,注意：现况研究的结论是事件之间在时间横断面上是否存在统计学关 联。这是推断因果关联的基础。,在了解事件分布特征的基础上，要依赖各 种推理方法，科学地对资料加以分类、 比较，以确认在两事件或多个事件之间 确实存在关联。,预防医学第5版,现况研究,无论采用哪种统计方法，都 要事先估计所有变量之间谁 可能是因、谁可能是果，理 清分析思路，确定统计分析 方案，并在分析的

14、过程中不,断修正分析思路。,分析流行病学（analytical epidemiology）： 也称分析性研究（analytical study）。它 是进一步在有选择的人群中观察可疑病因与 疾病和健康状况之间关联的一种研究方法。 分析流行病学主要有病例对照研究和队列研究两种方法。这两种研究 方法的目的都是检验病因假设，估计危险因素的作用程度。 预防医学第5版,二,分析流行病学,预防医学第5版,病例对照研究,（一）病例对照研究（case-control study）的概念：,选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例 组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种或某些可疑 危险因素的比例或水平，通过

15、比较各组之间暴露比例或 水平的差异，判断暴露因素是否与研究的疾病有关联及 其关联程度大小的一种观察性研究方法。若病例组有暴 露史的比例或暴露的程度显著高于对照组，且其差异有 统计学意义，则可认为这种暴露与疾病存在关联。,病例对照研究原理示意图,暴露 病例,比较,暴露 对照 非暴露 收集资料的方向 预防医学第5版,时间,研究起点,非暴露,预防医学第5版,病例对照研究,暴露（exposure）：,例如：接触过某种化学物质，具备性别、年龄或职业的某种特征等。,指研究对象曾经接触过某些因素或具 备某些特征。这些因素或特征称为暴 露因素。,预防医学第5版,病例对照研究 （三）病例对照研究的种类： 非匹配

16、病例对照研究,病例对照研究,匹配病例对照研究,个体匹配 频数匹配,预防医学第5版,病例对照研究,1.非匹配病例对照研究：,在病例和对照人群中分别选取一定数量 的研究对象，仅要求对照数量等于或多 于病例数量，除此之外再无其它规定。,预防医学第5版,病例对照研究,2.匹配病例对照研究：,在病例对照研究中采用匹配的目的：,提高研究效率（study efficiency），即每位研究对象提供的信息量增加，所需样本 含量减少；,控制混杂因素，以避免研究中存在混杂偏倚。,匹配也称配比（matching），是以对 研究结果有干扰作用的某些变量为匹 配变量，要求对照组与病例组在匹配 变量上保持一致的一种限制方

17、法。,预防医学第5版,病例对照研究,（1）频数匹配（frequency matching）：,离散变量要求各类别的构成比基本相同：例如病例组与对照组成员的性别构 成比基本相同；,连续变量可划定多个组段，要求各组段在病例组与对照组中的构成比基本相 同：例如以5岁为一个年龄组，病例组与对照组中各年龄组所占比例基本相同。,该方法要求匹配变量所占比例在 病例组与对照组之间基本相同。,病例对照研究,（2）个体匹配（individual matching）：,1个病例可匹配一个或一个以上对照，表示为11、12、 13、1M。11匹配也可称配对（pair matching）。,在每对病例与对照中匹配变量匹配

18、到什么程度才可视为一致取决于变 量的性质和实际需要。离散变量可以完全匹配，例如均为男性或均为 女性。连续变量往往划定某个范围，要求病例与对照的匹配变量都在 这一范围内。 预防医学第5版,以病例和对照的个体为单位 进行匹配叫个体匹配。,预防医学第5版,病例对照研究,（四）研究对象的选择：,该类研究多用抽样调查，要求无 论病例还是对照均应为其总体的 随机样本。,预防医学第5版,病例对照研究,1.病例的选择：,（1）选择病例时应考虑的问题：,疾病的诊断标准：病例应有明确的得到公认的诊断标准。有时诊断标准中 还要有疾病分期、分型的相应标准。,病例的确诊时间：新发病例可提供更真实的信息应作为研究对象的首

19、选。 病例的代表性：病例要在病情、疾病分型、人口学特征（如年龄、性别、 种族等）、所处的社会环境、生活环境等方面代表其总体。,辩证地看待病例对照研究中的总体问题：总体的范围越大，收集病例过程 中困难越多。通常研究者只能划定一个有限总体，并将研究结论推论至该 总体。在解释研究结果时应特别注意对总体推论的表述，不可随意外延。 限制：为更好地处理干扰因素，在选择研究对象时可以对某些特征加以限 制。因匹配不当给研究结果带来的偏倚同样可出现在限制中，应当慎重。,预防医学第5版,病例对照研究,（2）病例的来源：,来源于医院的病例：该类病例为某一所或若干所医院在一定时期内诊 断的全部病例或其随机样本，称为以

20、医院为基础的（hospital- based）。,优点：由医院来源的病例具有易收集、配合好、信息质量高。,缺点：一是到某医院就医的病例在住址、病情、职业、经济水平、病 种等方面可能是有特征的，而这些特征又往往与病因有着千丝万缕的 联系。因而，以医院为基础的病例对照研究其结论只能推理至到该医 院就医的人群（有限总体）。二是容易发生选择偏倚。,预防医学第5版,病例对照研究,来源于社区的病例：该类病例是在某一地区内，通过普查、疾病统计 或医院资料汇总得到的全部病例或其随机样本，称为以社区为基础的 (community-based)。,优点：由社区获得的病例，其研究结论可推及该社区人群。若该社区 人群

21、在与疾病有关的诸多特征方面能代表更大的人群，则研究结论还 可进一步外延。,缺点：但进行社区来源的病例对照研究时病例较难获得，除非有疾病 筛检、队列研究、疾病监测等发现的病例可以直接利用，否则费时、 费力，不要作为首选的病例来源。,预防医学第5版,病例对照研究,2.对照的选择：,（1）选择对照时应考虑的问题：,确认对照的标准：对照应是经过与病例相同的诊断技术确认的不患所研究 疾病的人。,代表性：对照应是产生病例的人群中全体未患该病者的一个随机样本。,对照与病例的可比性：要求除了研究因素之外，所有与疾病发生有关的因 素在病例与对照之间均有可比性。,对照应不患有与所研究因素有关的其他疾病。,可同时选

22、择两种以上对照：设立多组其他疾病的对照可加强研究结果的说 服力。,预防医学第5版,病例对照研究,（2）对照的来源：根据实际需要，对照多有以下来源：,同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病病例；,社区人口中的非该病病例；,病例的邻居中的非该病病人；,病例的配偶、同胞、亲戚；,病例的同事。,预防医学第5版,病例对照研究,不同来源的对照说明不同的问题：,前两种对照是为了实现“对照代表病例来源的人群中未患所研究疾病者”的 原则；,邻居对照可能有助于控制社会经济地位、居住环境等因素的混杂作用；,同胞对照可以均衡遗传因素的混杂作用；,配偶或同事对照则主要用于排除生活环境或工作环境的影响。,预防医学第5版,病例

23、对照研究,（五）样本含量的估计：,病例对照研究是比较某指标在样本之间的差异有无统计学意义。,病例对照研究多是研究某病与多个变量之间的关联，比较的指标既有 暴露剂量也有暴露率。此时，多以暴露率估计样本含量。因为计数资 料所需样本含量一般大于计量资料，满足了暴露率的样本含量也就同 时满足了暴露剂量的样本含量。,预防医学第5版,病例对照研究,（六）资料的收集：,研究对象一经确定，就应按事先考虑好的研究内容收集资料。,注意：病例对照研究中应以同样的方式收集病例与对照的资料，例如 相同的调查表、相同的态度、相同的提问方式、相同的调查环境等， 以避免出现信息偏倚。,预防医学第5版,病例对照研究,（资料分析

24、和结果解释：,调查研究获得的资料要先经核查、 整理等前期工作后方可进入统计分 析阶段。,预防医学第5版,病例对照研究 （2）11匹配病例对照研究资料的分析：分析该类研究资料时，依每对 研究对象的暴露情况不同可出现四种组合：两者皆暴露、两者皆不暴 露、病例暴露而对照不暴露、对照暴露而病例不暴露。 第一步：将这4种组合的对子数整理于下表： 11匹配病例对照研究资料整理表,合计 a+b c+d a+b+c+d=N,例 无暴露史 b d b+d,病 有暴露史 a c a+c,对照 有暴露史 无暴露史 合计,病例对照研究,第二步：假设检验。卡方计算公式如下：,=,(b c ) 2 b + c, 2,第三

25、步：估计暴露与疾病的关联强度。公式如下：,c b,OR =,OR值的95%可信区间计算方法同分组资料。 预防医学第5版,预防医学第5版,病例对照研究,（八）病例对照研究的优点和局限性：,1.优点：,因为病例对照研究可在病例的集散地医院收集病例，与其他研究方法相 比，该方法收集病例更方便，更适用于罕见病的研究，有时甚至是唯一的选 择。,该方法所需研究对象的数量较少，节省人力、物力，容易组织。,一次调查可同时研究一种疾病与多个因素的关系，既可检验危险因素的假 设，又可经广泛探索提出病因假设。,收集资料后可在短时间内得到结果，对于慢性病可以较快地得到危险因素的 估计。,预防医学第5版,一、病例对照研

26、究,2.局限性：,不适于研究暴露比例很低的因素，因为需要很大的样本含量。,暴露与疾病的时间先后常难以判断。,选择研究对象时易发生选择偏倚。,获取既往信息时易发生回忆偏倚。,易发生混杂偏倚。,不能计算发病率、死亡率等，因而不能直接分析相对危险度。,预防医学第5版,队列研究,（一）队列研究的概念：,队列研究（cohort study）是将一个范围明确的 人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不 同的亚组，追踪各组的结局并比较其差异，从而 判定暴露因素与结局之间有无关联及关联程度大 小的一种观察性研究方法。,预防医学第5版,队列研究 （三）队列研究的类型： 因研究对象进入队列时间及观察终止时间不同

27、，队列研究可分为： 前瞻性队列研究,队列研究的类型,历史性队列研究 双向性队列研究,暴露组,过去某时点,暴露组 非暴露组 暴露组,回顾性的收集已有的历史资料 回顾性的收集已有的历史资料,历史性 队列研究,双向性,队列研究 非暴露组,前瞻性收集资料,前瞻性,队列研究 非暴露组,将来某时点,现在,队列研究方法示意图 （摘自李立明主编流行病学第五版）,预防医学第5版,限制。,二、队列研究 1.前瞻性队列研究（prospective cohort study）也称同时性或即时性队列研究 （concurrent cohort study）。 研究对象的分组根据研究开始时研究 对象的暴露状况而定。此时结局

28、尚未 出现，需要追踪观察一定时间才能得 到，其性质是前瞻性的。 前瞻性队列研究是队列研究的基本形式。 该方法可以直接获得暴露与结局的第一手资料，因而信息准确，不易产生信 息偏倚。但因该研究需长时间随访，费时、费力，在应用的广度方面受到了,预防医学第5版,达到事半功倍的效果。,二、队列研究 2.历史性队列研究（historical cohort study）也称非同时性队列研究（non- concurrent cohort study）或回顾性队列研究（retrospective cohort study）。 研究对象的分组是根据研究开始时已掌握的 研究对象的既往暴露资料而做出，研究开始 时结局

29、已经出现，并可从历史资料中获得。 该方法虽然收集暴露资料和判断结局在同时完成，但性质为前瞻性的。 该方法的资料收集和分析可在较短时间内完成，若有完整的历史记录，可,预防医学第5版,二、队列研究,3.双向性队列研究：也称混合性队列研究。,有时，历史资料积累的时间太短达不到 疾病的潜隐期，需继续观察一段时间以 满足研究的要求。这种在历史性队列 研究之后继续观察一段时间的研究称双 向性队列研究。,预防医学第5版,二、队列研究,（四）研究对象的选择：,选择研究对象前首先要考虑选择研究对象的地点（研究现场）。队,列研究的现场应具备以下条件：,应有足够数量的符合条件的研究对象,领导重视,群众乐于接受,人口

30、流动性较小。,预防医学第5版,二、队列研究,1.暴露组的选择： 暴露组人群多有以下几种选择：,特殊暴露人群：由于生活或工作的原因，使得一部分人暴露于某种特殊因素。研 究该特殊因素的致病作用时，只能以该因素的特殊暴露人群为研究对象。,一般人群：有时，研究的暴露因素是一般人群经常接触的因素，如生活嗜好、饮 食习惯、遗传特征等，此时可从一般人群中获得暴露组。,有组织的团体：如医学会会员，工会会员，机关、社会团体、学校或部队成员等。 选择这些人中的暴露者进入暴露组，优点是可以利用他们的组织系统收集随访资 料。,预防医学第5版,二、队列研究,2.对照组的选择：,按照求异法的原则，除研究因素之外，其它与结

31、局有关的因素在暴露组与非 暴露组间皆应均衡可比。,对照组应是暴露组来源的人群中 非暴露者的全部或其随机样本。,预防医学第5版,二、队列研究,（1）内对照：,内对照与暴露组来自同一人群，较易实现比较组间的均衡。,研究人群内部如果包含暴露与非暴露 两种人群，就可将其中暴露于所研究 因素的人作为暴露组，非暴露者作为 对照组。这种对照组称为内对照。,预防医学第5版,二、队列研究,（2）外对照：,特殊暴露人群，尤其是职业方面的特殊暴露人群，多具有某些与普通人群不 同的特征，使用外对照时要格外注意比较组间的可比性问题。,当选择特殊暴露人群做暴露组时，该 人群内部往往找不出非暴露者，常需 在该人群之外寻找对

32、照组，称外对照。,预防医学第5版,二、队列研究,（3）总人口对照：,优点：免去了选择、随访对照组的工作，节省人力、物力。,局限性：很难实现比较组间的均衡。为尽量解决可比性问题，在对此类资料进行统 计分析时常采用标准化的方法。不过，统计学标化方法能均衡的变量个数是有限 的，因而在检验因果关联时应慎用总人口对照，对研究结论也应慎重对待。,以该地区全人群的发病（或死亡） 资料与暴露组进行比较。,预防医学第5版,二、队列研究,（4）多重对照：,从上述对照的形式中选择两组 或两组以上对照，以加强结果 的说服力。,二、队列研究 2.统计推断 （1）资料的基本整理模式： 队列研究资料整理表,式中a/n1和c

33、/n0分别为暴露组的发病率和非暴露组的发病率。 预防医学第5版,组别 暴露组 非暴露组 合计,病例 a c a+c,非病例 b d b+d,合计 a+b=n1 c+d=n0 a+b+c+d=T,发病率 a/n1 d/n0,预防医学第5版,二、队列研究 （2）率的计算：根据资料的特点，队列研究可计算两种率： 累积发病率（cumulative incidence）：若研究对象为固定队列可 计算累积发病率或死亡率。即用观察开始时的人口数作分母，以 整个观察期内的发病例数作分子，计算某病的累积发病率（死亡 率）。计算公式为：,观察期间发病例数 观察开始时的人数,累积发病率 =,预防医学第5版,二、队列

34、研究 发病密度（incidence density）：通常，队列研究随访时间比较 长，很难要求研究对象静止不动实现所谓固定队列的要求。研 究对象之间观察时间长短不一。此时以观察开始时的总人数为 分母计算发病率显然是不合适的。为合理地利用随访资料，可 用观察人时做分母计算队列的发病频率，称发病密度，或人时 率。计算公式为：,观察期间发病例数 观察人时数,发病密度 =,预防医学第5版,二、队列研究 计算人时的时间单位依观察期不同而定，周、月、年皆可。 观察人时数=观察人数观察时间 常用的人时计算方法有三种： 精确法：该法以个人为单位计算人时，虽计算结果精确，但耗费时间。 近似法，如果研究样本太大可

35、用平均人数乘以观察时间得到总人时数。 平均人数一般取相邻两年年初人口的平均数或年中人口数。该法计算简 单，但精确性较差。 寿命表法：该方法规定将观察当年（当月、当周）进入或退出队列的个 人视为观察了1/2个人年。该法的计算过程比精确法简单，计算结果比,近似法精确。,预防医学第5版,队列研究 （3）标化比：当遇到结局发生率低、暴露组人数少，达不到计算发生率 要求的情况时，可以将全人口发病（死亡）率作为标准，算出该暴露 人群的理论（预期）发病（死亡）人数。将暴露组实际发病（死亡） 人数做分子，理论发病人数做分母计算比值，即得标化发病（死亡） 比。标化死亡比的英文缩写是SMR（standardize

36、d mortality ratio）。 SMR是相对比，表示实际死亡数是理论死亡数的多少倍。,O E,=,SMR =,实际死亡数 理论死亡数,预防医学第5版,队列研究,（4）估计暴露与发病的关联强度：,队列研究可直接计算研究 对象的结局发生率，并借 此估计暴露与疾病发生之,间的关联强度。,队列研究 下表给出了吸烟与心血管病和吸烟与肺癌关系的队列研究资料。 吸烟者死于肺癌和心血管病的RR和OR（1/10万人年）,（根据李立明主编流行病学第五版改编） 预防医学第5版,AR 45.43 136.43,RR 10.7 1.7,非吸烟者死亡率 4.69 170.32,吸烟者死亡率 50.12 296.7

37、5,疾病 肺癌 心血管疾病,预防医学第5版,队列研究,由表可见：,吸烟死于肺癌的危险是非吸烟者的10.7倍，即RR为10.7；而该 值在吸烟与心血管疾病的队列研究中仅为1.7；表明吸烟与肺癌 的关联强度远大于与心血管疾病的关联强度。,因为心血管疾病的死亡率远高于肺癌，所以，吸烟人群若原本 不吸烟就可减少136.46/10万人年的心血管疾病死亡率，但只能 减少45.43/10万人年的肺癌死亡率。由此可见AR更具有公共卫 生学意义。,预防医学第5版,二、队列研究,该例：,说明吸烟者中发生的肺癌有90.6%是由吸烟引起的。 已知非吸烟者的肺癌年死亡率为0.0469，全人群的肺癌年死亡率为0.2836

38、，带 入公式得： PAR = ItI0 = 0.28360.0469 = 0.2367,从计算结果可知，虽然吸烟导致肺癌的AR%达90.6%，但因人群中只有部分人 吸烟，其PAR%仅为83.5%，即，若全人群都不吸烟，将减少83.5%的肺癌死亡,率。, 100 % = 90 .6%,50 . 12 4 . 69 50 .12,AR % =,0.2367 0.2836, 100 % = 83 .5%, 100 % =,I t I 0 I t,PAR % =,预防医学第5版,二、队列研究,（八）队列研究的优点和局限性：,1.优点：,研究结局是亲自观察获得，一般较可靠。,是由“因”至“果”观察，符合

39、因果关系的时间顺序，论证因果关 系的能力较强。,可计算暴露组和非暴露组的发病率，能直接估计暴露因素与发 病的关联强度。,一次调查可观察多种结局。,预防医学第5版,二、队列研究,2.局限性,不宜用于研究发病率很低的疾病，否则需要的研究对象数量 过大，费用过高。,观察时间长，易发生失访偏倚。,耗费的人力、物力和时间较多。,设计的要求高，实施复杂。,在随访过程中，未知变量引入人群，或人群中已知变量的变 化等，都可使结局受到影响，使分析复杂化。,预防医学第5版,实验性研究,（一）实验流行病学的概念：,流行病学研究中的实验法也称实验流行病学 (experimental epidemiology)或流行病

40、学实验。,该方法将来自同一总体的研究对象随机 分为实验组和对照组，实验组给予实 验因素，对照组不给予该因素，然后 前瞻性地随访各组的结局并比较其差 别的程度，从而判断实验因素的效果。,实验流行病学原理示意图,随机分组,同质 总体,试验组,未出现结局 出现结局,比较,起点,时间 出现结局,对照组 未出现结局 收集资料的方向 预防医学第5版,预防医学第5版,（二）实验流行病学的基本特征： 标准的实验必须具备以下四个基本特征： 施加干预措施：这是最重要特征，没有干预措施不能称其为实验。 是前瞻性观察。 必须有平行对照：实验研究不仅要求设立对照组，而且还要求是平行随访的 对照组。 随机分组：要严格遵循

41、随机分组的原则使每位研究对象都有同等的机会被分 配到实验组或对照组。 当一项实验研究缺少前瞻性观察、 平行对照、随机分组三个特征中的,一个或更多时就称为类实验或准实验。,预防医学第5版,（三）研究方法的分类： 临床试验：,研究方法分类,现场试验,社区试验 个体试验,预防医学第5版,临床试验：是在医院或其他医疗照顾环境下进行的试验。,现场试验（field trial） 又称干预试验（intervention trial），按照现场试验 中接受干预的基本单位不同，可分为：,社区试验（community trial）：是以未患病的人群为研究对象，以社区为实 施单元，试验组给予某预防措施，对照组不给予

42、该预防措施，然后随访两组 人群疾病的发生情况，评价措施的效果。,个体试验(individual trial) 将未患所研究疾病的人群随机分为两组，以个体 为施加试验措施的基本单位。每位分配到试验组的个体均给予试验措施，对 照组不给予该措施，然后观察两组人群结局的发生情况，评价措施的效果。,预防医学第5版,现场试验与前瞻性队列研究有诸多相似之处：,都设有比较组和进行前瞻性随访；,在随访过程中都必须注意避免失访和保证信息质量；,最后都是经比较各组结局的差异判断分组特征与结局的关联；,因为都是对两个样本率差异的检验，连估计样本含量也是采用 同一个计算公式。,预防医学第5版,但是，二者毕竟来自两类不同

43、的研究方法，必然有本质上的区别：,现场试验将研究对象随机分组，而队列研究按照研究对象的自然暴 露状态分组。,前者施加干预措施，后者不采取任何措施。,预防医学第5版,临床试验,临床试验（clinical trial）的概念：,临床试验与现场试验一样，整个研究过程都遵循实验法的基本原则。不同的是， 前者以临床病人为研究对象，后者以未患病的人群为研究对象。它在设计和实施 细节上与现场试验有很大差别。,临床试验是将临床病人随机分为试验组与对照组， 试验组给予某临床干预措施，对照组不给予该措 施，通过比较各组效应的差别判断临床干预措施 效果的一种前瞻性研究。,预防医学第5版,临床试验,（一）临床试验的研

44、究因素：,临床试验以评价临床干预措施对病人的干预效果为主要目 的，如某药物、手术方法、护理条件、理疗等对病人预后的 影响，这些临床干预措施就是所谓的研究因素。,临床试验要求给研究因素以详细的规定。以药物为例，如每 日给药次数、每次给药剂量、总共给药天数、采用的给药途 经等都要有明确规定。,设计时就要给出研究因素的实施方法，在正式试验中一般不 允许随意变动。,预防医学第5版,临床试验,（二）临床试验的结局：,注意：任何外界因素施加于患者都可能带来正、反两方面的 作用治疗作用和副作用。临床试验随访的结局事件应 该既有反映疗效的也有反映副作用的。,临床试验以研究对象出现结局事件 为观察终点。,临床试

45、验 分类变量：如痊愈、有效、好转、缓解、死亡、 恶化、某个并发症等。,1.结局变量的类型,连续变量：如血压、血脂、谷丙转氨酶等。,等级变量：如尿糖、尿蛋白等。 注意：多数情况下，分类变量的结局是对某个或多个计量或等级变量 达到某一水平时的定义。该定义最好要有公认的界定标准。 预防医学第5版,预防医学第5版,临床试验,2.选择观察结局时应考虑的问题：,哪些结局的临床意义最大：临床意义最大，首先意味着相比较而言这 些结局在反映病人的预后或副作用方面最有代表性；另外，这些结局 应与研究的疾病有着本质上的、特异性的联系，最好不出现假阴性和 假阳性。,哪些结局是最科学的和最不易产生偏倚的：即这些结局最好

46、能被客观 而准确地测量。,哪些结局对现有研究条件是最合适的：每次临床研究都有经费、观察 手段、随访时间等具体条件，确定观察结局时需量力而行。,预防医学第5版,临床试验,美国和加拿大的研究者设计了一项临床试验，旨在了解加强 疗法（更频繁地注射胰岛素和检测血糖）是否比常规疗法治疗糖 尿病的效果更好。该研究可以反映疗效的结局有以下几个：,试验开始之后的一个特定时点上患者的生存率； 患者维持正常生活状态的能力；,发生任意一种与糖尿病有关的心脑血管事件的危险；,糖化血红蛋白A1C（HbA1C）水平，该指标能代表较长时间的 血糖水平；,某一特定时点上的血糖水平。,预防医学第5版,临床试验,对于可以危及性命

47、的糖尿病来说，生存率和生存质量十分重要，但研究,者选择了视网膜病变作为判断疗效的结局事件。理由是：,一般糖尿病患者至少在发病10年以后才出现死亡或生存质量问题，以 生存率或生存质量为结局研究不会在适当的时间内完成；,研究者认为选择糖尿病的严重并发症视网膜病变为观察指标是合 理的，因为它与机体其他部位的血管病变是相关的，而血管疾病是造 成糖尿病高死亡率和病死率的主要病理生理过程；,眼睛是唯一可以用非创伤性方法观察到血管病变的门户，更重要的 是，视网膜的状况可以拍成照片便于盲法标准化评判视网膜病变分 级，避免观察者偏倚；,视网膜病变被认为可以预示生存率和生存质量这两个重要的研究终点。,预防医学第5

48、版,临床试验,（三）临床试验的设计类型：,根据设立对照的方法不同将临床试验分为以下几类：,1.随机对照临床试验（randomized controlled clinical trial）：,又称随机对照试验（ randomized controlled trial， RCT）、随机对照并行试验或同期随机对照试验。,该方法一是按照随机化方法将研究对象 分为试验组和对照组；二是同时前瞻性 随访各组的疗效，是典型的按照实验法 的原则设计的研究类型。,预防医学第5版,临床试验,优点：该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠 性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。,局限性：但该方法需要有与试验

49、组相同数量的患者充当对照， 不仅研究对象多，而且对照组的处理方法还经常会发生医德方 面的争议。,预防医学第5版,临床试验,2.同期非随机对照临床试验：也称非随机对照并行试验。,例如某个病房指定为试验组、另一个病房指定为对照组；或 某个病区为试验组、另一个病区为对照组，以此避免病人 之间的干扰。,该方法是由研究者指定而不是 随机分配试验组和对照组。,预防医学第5版,临床试验,优点：这种设置对照的方法既易被患者和医生接受，也可以 避免来自患者的偏倚。,局限性：但不同病区或病房收治的患者，其基本临床特征和 主要预后因素的分布可能不均衡，该方法易使临床试验的结 论产生偏倚。,预防医学第5版,别。,临床

50、试验 3.历史对照（historical control）临床试验 该方法是将一组患者作为试验组接受新疗 法，其疗效与过去某时期、某疗法治疗的 同类患者（对照组）相比较，以判断新疗 法的效应。是非随机、非同期的对照类型。 优点：它不仅免去了随访对照组的工作，还不会出现医德方面的 争议。 局限性：因对照组与试验组之间是非随机分组，可能存在组间 差异，或即便试验组与对照组的疗效相同，也会由于患者在不 同时期的经济、治疗、护理、诊断等条件的不同造成疗效的差,预防医学第5版,临床试验,4.自身对照（self control）临床试验：,优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半 的

51、研究对象。,局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价。,不另设对照组，仅比较同一批研究 对象实验前后观察指标的差别，,说明临床干预措施的效果。,预防医学第5版,临床试验,5.交叉设计对照（cross-over design control）临床试验：也称自身交叉设,计临床试验。,优点：这种设计既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上 讲是最严格、最合理的试验类型。,局限性：它与自身对照有共同的缺陷，仅适用于病程长且病情稳定的疾 病。该设计由两阶段随机对照并行试验组成，在每个阶段的开始，组间 的病情都应具有可比性，此点加大了实施的难度，限制了应用。,它将研究对象随机分为A组和B组

52、，首先A 组接受试验措施、B组为对照，一个疗程 后，两组经过一个洗脱期再交换处理措施， 继续观察一个疗程后比较措施的效果。,预防医学第5版,临床试验,（四）研究对象的确定：,临床试验的研究对象是一群患某病的病人。,通常，研究对象来自一所医疗单位。,有时，一所医院难以在短时间内收集到足够的样本，需要多个 医疗单位共同收集病例并进行观察，这种方式称为多中心临床 试验。,无论病例来自一个还是多个医疗单位，在确定研究对象时都会 面临以下几方面问题：,预防医学第5版,二、临床试验,1.研究对象的诊断标准：,应该用公认的诊断标准，若确实没有公认的诊断标准，则应尽 量参考相对有权威的诊断标准。目的一是为了使

53、研究结果能够 推论至用公认的诊断标准确诊的该病病人，二是为了使该研究 与同类研究的结果有可比性。,有时，临床干预措施对不同病因、临床分型、病程分期的病人 的效应是有区别的或是有选择性的，研究这类干预措施时应规 定相应的分型、分期标准。,预防医学第5版,二、临床试验,2.研究对象的代表性：,要求入选的研究对象在病型、病情以及年龄、性别、一般状况等方面 能够代表其目标人群，以保证研究结论可以指导今后的临床实践。,为提高研究结果的实用性，应该特别关注对有限总体的临床研究。例 如某药物对某一特定类型的某病患者的疗效。,以所有某病病人为总体的研究结果，可以获得该药对各种病理分型、 临床分期、不同病情患者

54、的平均疗效和疗效的变异范围。临床医生每 天要面对的是各种病理分型、临床分期以及不同病情的单个病人。某 药某病患者有80的有效率并不说明对医生面前的这位病人有80的 有效率。,预防医学第5版,二、临床试验,3.研究对象的入选和排除条件：为保证研究结果的真实性和减少失访，,临床试验对研究对象要有一定的入选条件和排除条件。 例如，一项晚期结肠癌的化疗临床试验入选条件有：,经组织病理学证实的结肠癌或直肠癌； 已不适合外科手术；,肿块能用物理的方法或X线测量其大小； 未曾用过化疗；,无严重的营养缺乏、恶心、呕吐，预期寿命不少于3个月； 白血球计数、血小板计数、血红蛋白、肌酸正常； 获得病人接受试验的同意

55、书。,上述条件有诊断标准、医德规定、化疗的适用条件和疗效判断的考虑。,预防医学第5版,二、临床试验,患者具有某种或某些合并症、年龄过大、病情过重、 预期寿命过短等往往被列为排除条件。如观察口服药物的 效果，腹泻病人就不宜做受试对象。,预防医学第5版,二、临床试验,4.医学伦理学问题：,临床试验中，基本的医学伦理学原则是：,根据既往研究的结果，本次试验给试验组和对照组采用的治疗措施没,有优劣之分。,应该在知情同意的前提下让病人自由选择是否参加本次临床试验。要,让病人知道他将被随机分组及治疗措施的益处和危险。,研究的问题应该是有临床价值的、旨在为今后的临床实践提供依据的。,预防医学第5版,二、临床

56、试验,临床试验中应注意：,每位患者都应在医院获得最佳的治疗，无论是试验组的患者 还是对照组的患者，都应该从临床试验中受益，而不应该受 到伤害。,为不出现论理学问题，研究者应对试验措施和给予对照组的 措施都有充分的了解。,已知试验对其有害的人群不能作为研究对象。所谓伤害是与 不参加试验时医生对病人的最佳个性化处理结果相比较而言 的。,二、临床试验 Fisher对严重慢性搔痒症的患者进行一项临床试验。他将搔痒病例随机分为4 组，分别给予Periactin、异丁嗪、安慰剂和空白对照观察其效应。由表可见，安慰 剂与两种药物的搔痒计分接近，药物的特异性作用并不明显。 安慰剂、空白对照与两种药物控制慢性搔痒的作用,给患者以无疗效的安慰剂也会存在医学伦理学方面的问题。 预防医学第5版,搔痒计分 27.6 34.6 30.4 49.6,药物 Per