《神经病学》教案第七讲 重症肌无力(可编辑)

1、神经病学教案第七讲 重症肌无力 神经肌肉接头疾病概述一. 骨骼肌纤维解剖生理1.骨骼肌纤维的一般结构:肌纤维呈圆柱状结构在光镜下由肌膜、细胞核、肌浆组成 肌膜为一密度较高的匀质性薄膜，包绕肌纤维 肌核靠近肌膜列于周缘 肌细胞内的胞浆为肌浆，主要成分为肌原纤维（肌原纤维呈细丝状，直径12um，相互平行排列。 纵切的骨骼肌纤维可见明暗相间的条文，称横纹（各肌原纤维的横纹距大都相等，甚为整齐一致）。横纹系由折光性不同的肌原纤维成分组成，即由明带和暗带组成。 明带（Isotropic band）又称I带：较窄（0.8um）呈较弱的双折光性，为各区同性区带,肌肉收缩时变窄。 暗带（Anisotropic

2、 band）又称A带：较宽（1.5um）呈较强的双折光性，为各区异性区带,肌肉收缩时不变。在I带中间又有折光系数较高、较暗的Z线，Z线与Z线间的肌原纤维（即半个明带一个暗带半个明带）称为肌节（Sarcomere）。肌节是肌肉收缩的最小单位。一个肌原纤维由几百个肌节组成。 在A带与I带交界处，肌膜内陷，形成横行细管包绕整个肌原纤维，并与肌原纤维纵轴垂直称为横管（T管）。 肌膜与神经纤维相似，具有兴奋性、传导性，动作电位能经肌原纤维浆膜扩布，并达T管膜传导。二.神经肌肉接头（Neuromuscular Junction, NMJ） 神经肌肉接头是神经与肌肉的接头处，它是一种高度分化的特殊结构。由神

3、经末梢、肌肉运动终板及其间隙组成。释放乙酰胆碱引起突触后膜的去极化，使肌肉纤维收缩。是一将神经冲动（电冲动）转变为化学冲动，再将化学冲动转变为电冲动的过程。 1突触囊泡（Synaptic）:直径300500? 内含乙酰胆碱分子40009000个，一次冲动可释放乙酰胆碱分子4106个，每个释放的乙酰胆碱分子可有10个位置与乙酰胆碱受体结合。结合传递在一次释放中可重复数百次。 2.突触后膜（Post synaptic membrans）:受体分布于突触后膜，20，00025，000个/um2 3.乙酰胆碱（Acetylcholine） 合成：胆碱乙酰辅酶A 乙酰胆碱 贮存：合成后的乙酰胆碱贮存于突

4、触小泡（Synaptic） 释放：神经冲动到达末梢引起快Ca+通道开放，细胞外液中Ca+内流；在ATP作用下Ca+启动肌动蛋白及肌球蛋白并引起收缩. 突触囊泡接近突触前膜 突触囊泡与突触前膜接触、融合，通过胞吐作用释放乙酰胆碱至突触间隙 4.乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, AchR） 是一种特殊蛋白分子，分子量为250270KD 由5个亚单位组成，顺序为：、。 在传递起重要作用的亚单位由457个氨基酸，其氨基酸序列均已研究清楚。 5.冲动过程： 乙酰胆碱被释放入突触间隙后乙酰胆碱的季胺基团与受体分子上荷阴电的羧基或磷基结合。 使受体结构发生改变，离子通道开放 大量

5、Na+内流，造成Na+、Ka+在细胞内外重新分布 发生去极化的突触后电位（终板电位）（End plate potential,EPP）一般认为，在乙酰胆碱释放结合的0.3ms内肌细胞膜上有2000个通道被打开，每一个通道允许5104个Na+通过。 EPP幅度达到一定阈值时，成为一个可传播的动作电位 Action potential 动作电位传播，电压门控Ca+通道开放。参考文献1.Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, ed. Principles of neruroscience. 4th ed McGraw-Hill: New York, 2001;280-

6、2972. 唐仲良：神经系统生理学 第二篇：分子和细胞神经生理学. 第1版,上海:复旦大学出版社. 1991;30-603.Gordon M.S. Neurobiology. 2nd ed. Raven Press:New York, 1995;1-148重症肌无力 Myasthenia Gravis, MG 概述1672年 英国牛津的Thomas Willis医生首先描述了第例重症肌无力。1877年 伦敦的Sameul Wilks医生描述了第例肌无力危象。1879年 Erb W描述了3例重症肌无力病人，并强调了其症状的波动性。1900年 Campbell MJ等复习了60例并详细地描述了其临

7、床表现。1912年 Starr MA复习了250例。1934年 Walker MB用毒扁豆碱治疗重症肌无力并取得良好的效果。1954年 Osserman KE和1955年Schwab RS分别提出用吡啶斯的明和美斯的明治疗MG。1960年 Simpson JA提出免疫学说。1973年 Lindstrom J建立用放射免疫法测定乙酰胆碱受体抗体。1980年 Nprdross首先探索用酶联免疫吸附试验检测乙酰胆碱受体抗体。重症肌无力4个重要的历史性转折点： 本世纪初开始详细了解了重症肌无力的临床表现。 30年代开始认为本病的病变定位在神经肌肉接头处的突触前膜。 60年代初开始提出重症肌无力的本质与

8、自身免疫有关。 70年代初把银环蛇毒素用于本病的研究后才渐真正阐明其本质，其病变部位是在神经肌肉接头 MNJ 处突触后膜上乙酰胆碱受体 AchR 。定义 definition 重症肌无力是累及神经肌肉接头处突触后膜乙酰胆碱受体，主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫起重要作用、补体参与的自身免疫性疾病。其特征：临床上是晨轻暮重、活动后加重休息后减轻的骨骼肌无力；电生理上是低频重复电刺激的波幅递减现象；药理学上是对胆碱酯酶抑制剂治疗有效；体液免疫上有乙酰胆碱受体抗体增高；免疫病理学上是神经肌肉接头处突触后膜皱折减少、变平坦和乙酰胆碱受体减少。免疫学发病机理1.乙酰胆碱受体抗体 AchRAb 起重要

9、作用： 85重症肌无力病人血中有AchRAb，其抗体滴度与临床病情相关 血浆交换后，其病情随血清AchRAb 而好转,AchRAb输回，则其病情复恶化 用AchRAb主动免疫家兔EAMG，其血清AchRAb AchRAb被动转移成功 用免疫病理学的方法EAMG NMJ突触后膜上检出AchRAb2.细胞免疫起重要作用 AchRAb刺激周围血淋巴细胞得淋巴母细胞转化试验 周围血淋巴细胞亚群有变化 用提纯的淋巴细胞亚群可行MG的被动转移3.补体也参与 总补体量减少与MG病情恶化有关 MG病人、EAMG NMJ突触后膜上有补体沉积 AchRAb输入补体耗尽了的实验动物，则不能致EAMG的被动转移4.是

10、自身免疫性疾病 MG病人身上常可测出其他自身抗体，且伴其他自身免疫性疾病 其胸腺多有增生 自身免疫性疾病所必须具备的条件： 有针对靶器官上抗原的循环抗体或细胞免疫。 免疫应答的靶器官上有特异性抗原。 用此种特异性抗原免疫动物可引起免疫应答，及相应的疾病。 通过病人或患病动物血液中提纯的抗体或免疫活性细胞，能把此病被动转移给正常的实验动物。 免疫治疗有效。 重症肌无力完全符合这些条件，所以，近年公认重症肌无力是针对神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病。病理学 MG是一种自身免疫性疾病，所以其病理改变是全身性的。现重点讨论其主要受累部位的病理改变。 1.骨骼肌 3个阶段：凝固性坏死

11、，淋巴溢和炎性的纤维变性。8%20%有肌萎缩。 最常见的是：神经源性和肌源性（营养性）损害，也可见肌纤维直径大、小不一、断裂、增殖和核向中央移位，玻璃样变性和结缔组织增生等。 肌肉损害的存在与否，其损害性质和范围等均与重症肌无力的严重度、临床特征和预后无关。青少年和儿童重症肌无力均多于疾病的早期出现肌肉的损害. 2.神经肌肉接头处: 用免疫、组化、电子显微镜方法检查。突触后膜显得延长、皱折减少、表面破碎、皱缩，皱折破坏成2级甚至3级突触裂隙和皱折。 突触裂隙增宽，由20nm增宽到4060nm，其内可见基底膜样物质集积。 3.胸腺: 胸腺增生 46.67% : 胸腺生发中心出现,生发中心的数目和

12、大小可作为胸腺活性的标志。 重症肌无力病人胸腺的活性可用生发中心的数目来测量。胸腺增生的、度依次相当于每个低倍镜视野内可见的生发中心数为0-1、1-2和3个以上 含3个 。若仅见淋巴组织而无生发中心则名为”存留的胸腺” Per-sistent Thymus 。 胸腺瘤 14.95% 胸腺瘤一般有包膜，尽管在组织学上呈恶性的病例，局部扩展或浸润的少见。 临床病理分类，分为4度： 度：大体见一有包膜的肿瘤，镜下肿瘤未浸润到包膜。 度：大体可见肿瘤侵入周围脂肪组织或胸膜，和或镜下肿瘤浸润包膜。 度：大体可见肿瘤侵入心包，胸腔的大血管壁和肺。 度：胸膜、心包有散在淋巴源性或血源性转移。 属度的病人，术

13、后应行大剂量、反复放射治疗。临床表现 重症肌无力可发生于任何年龄。女约为男的二倍。发病高峰：女为20-30岁，男为50-70岁。25病人于21岁以前起病。其罹患率2-1010万。1.骨骼肌 多为潜隐性或亚急性起病，很少急性起病。 90%病人有眼肌受累，多先为一侧而后为双侧眼睑下垂、复视，常为一过性或间歇性，可发展到动眼完全不能，但瞳孔很少受累。 70%病人有面和咽部肌肉无力，病人因口角回缩肌群无力，笑时仅有上唇提起而呈现重症肌无力的苦笑面容。因咽、喉肌群无力而有吞咽呛咳、吸入性肺炎、饮水自鼻孔反流出来，说话多时就鼻音重、构音不清。 诱发MG或引起MG加重的因素包括：感染、发烧、失眠和月经来潮等

14、。 大部病例无肌萎缩，有些病程长者可能因部分失神经而有肌萎缩。腱反射一般存在，通常无感觉和括约肌受累。2.心肌受累 早年认为重症肌无力仅累及骨骼肌。近年少数尸检报道：重症肌无力病人心肌在组织学上也有受累的表现，少数病例可有心肌局灶性坏死或心肌细胞溶解，但目前尚未能证实这些所见与重症肌无力之间的因果关系。常规心电图示波平坦到倒置、S-T段压低等。经用新斯的明约10分钟后这些异常完全恢复。有人用心脏收缩时间间期来了解重症肌无力病人的左心功能，结果发现此种病人的心脏收缩时间缩短、心率增快，经用新斯的明后恢复正常。这些提示：重症肌无力病人可有心脏受累。3.平滑肌受累:麻痹性肠梗阻、动力梗阻性肾盂积水。

15、4.神经系统受累 癫痫:CSF AchRAb增高。 锥体束受累：临床分型 Osserman ： 型，为眼型，仅有眼肌受累，激素等治疗反应良好，预后佳。 型，为全身型，有四肢受累，早期治疗反应好，预后佳，又可分为二个亚型。 A型，四肢受累较轻，无球部受累。 B型，四肢受累较重，有球部受累。 和型：均有明显呼吸功能障碍，即危象。 但型的病程短于半年，为急性暴发型，治疗反应较差，预后较差。 型：病程长于半年，治疗反应差，预后差。 型：肌萎缩型，即在起病半年内即开始肌萎缩。诊断 早期重症肌无力常被误诊。因疲乏、无力和复视等不具特异性，常被误诊为心因性疾病。但详细询问病史，若有晨轻暮重、活动后加重、休息

16、后减轻的骨骼肌无力,仔细查体发现有易疲劳现象。1.胆碱酯酶抑制剂 ChEI 试验：腾喜隆试验：是短效的 ChEI，能迅速使肌无力好转，故特别适用于重症肌无力的诊断和鉴别诊断。甲基硫酸新斯的明试验腾喜隆和新斯的明的选择：腾喜隆试验快、省时间，故一般主张先做腾喜隆试验，若腾喜隆试验可疑，则再做新斯的明试验。因新斯的明试验有较长时间可供观察、记录、评分。但为鉴别肌无力危象和胆碱能危象，若用新斯的明易使胆碱能危象加重，故宜用腾喜隆。此两药均有胆碱酯酶抑制剂共同的副作用。 作用于M-胆碱系的有：心动过缓、恶心、腹泻、视物模糊，严重者可有呕吐、心跳骤停、血压下降，甚至导致死亡。 作用于MNJ处的N-胆碱系

17、可致肌束震颤，呼吸停止。 用于神经元间的M-胆碱系可致传导阻滞而发生意识障碍。故做新斯的明类试验的地方应随时准备好阿托品、其他急救药械。 2.电生理试验： 低频重复电刺激:频率一般是2、3、10和20Hz，持续时间为3秒。结果判断用第4或5波与第1波相比，观察其波幅或面积的衰减程度。 正常值：低频重复电刺激 小于5Hz ，其波幅或面积衰减不应超过5%-15%；高频重复电刺激 10Hz 时其衰减不应超过30%,检查肢体近端肌群的阳性率较远端为高。 单纤维肌电图 Single Fiber Electromyogram, SFEMG 70年代后期始用于临床,用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖” Ji

18、tter 记录研究NMJ功能。 正常值：颤抖是10-20微秒，若超过55微秒为颤抖增宽。若一块肌肉记录的20个颤抖中有2个大于55微秒则为异常。 MG病人颤抖明显增宽，严重时出现阻滞 Blocking ，正常人不会出现阻滞。 单纤维肌电图是当前诊断重症肌无力，尤其是眼型或全身型轻型重症肌无力病人最为敏感的电生理手段。低频重复电刺激结果阳性的MG无需作此项检查。3.AchRAb测定：约85%全身型MG者阳性，但眼型MG的阳性率低，这可能与一般均用自人腓肠肌提取的AchR作抗原有关。因不同肌群AchR的抗原性不同。4.纵隔的检查：预后 Prognosis 以眼症状起病的MG病人中，仅20%为单纯眼

19、型,其余病人渐累及其他肌群。高达半数病人有复发和部分或完全缓解，起病初几年内更为明显。 严重肌无力病人可危及生命，于起病初几年内死亡率为5%-10%。MG死亡原因：病程5年内多死于MG本身，5-10年者多死于继发感染等，10年以上者多死于呼吸及其代偿功能丧失等。治疗 Treatment 首选胸腺摘除，若术后病情明显恶化，则考虑辅以肾上腺皮质类固醇，甚至胆碱酯酶抑制剂。 次选 因病情严重而当时不能胸腺摘除者，应先用血浆交换配合肾上腺皮质类固醇，渐过度到单用肾上腺皮质类固醇。等病情好转且稳定2个月后行胸腺摘除，术后维持原剂量2个月，再渐酌情减量，于2-4年内缓慢减量乃至停用肾上腺皮质类固醇。 三选

20、 不能或拒绝作胸腺摘除的，应首选肾上腺皮质类固醇治疗。在肾上腺皮质类固醇减量过程中，可适量加用硫唑嘌呤等其它免疫抑制剂，以减少和减轻“反跳现象”。 四选既拒绝或不能作胸腺摘除，又拒绝或不能耐受肾上腺皮质类固醇治疗的重症肌无力病人，考虑用环磷酰胺治疗。1.胸腺摘除： 适应证早年由于手术死亡率高而适应证控制较严。后随手术方法及手术前、后医、护技术的改进，适应证也逐渐扩大。现一般主张：凡全身型重症肌无力、无手术禁忌证的重症肌无力病人，甚至经多方治疗、久治无效的眼型重症肌无力病人，均应考虑胸腺摘除治疗。胸腺摘除现为重症肌无力的首选治疗。 作用机制可能与去除下列因素有关：起动自身免疫的胸腺上皮样细胞表面

21、新的抗原决定簇（乙酰胆碱受体），乙酰胆碱受体致敏的细胞，分泌乙酰胆碱受体抗体的细胞以及与免疫功能障碍有关的其他胸腺因素。 疗效 5年90%有效：一般术后半年内病情波动仍较大，2-4年渐趋稳定，5年后约90%有效，且疗效持久。淋巴结等2级淋巴器官中有合成AchRAb的细胞及其相应的辅助性T细胞，这些长命T细胞能存活数年，故胸腺摘除的远期疗效起效较慢。 影响疗效的因素病程短、病情轻，尤其是胸腺有生发中心的年轻女病人的疗效较好。有胸腺瘤者疗效较差，2.肾上腺皮质类固醇 适应证 单纯眼型重症肌无力病人。 胆碱酯酶抑制剂疗效不理想而准备作胸腺摘除的全身型重症肌无力病人。 病情恶化又不适于或拒绝作胸腺摘除

22、的重症肌无力病人。 作用机制 免疫抑制：抑制乙酰胆碱受体抗体合成，使神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体免受或少受自身免疫攻击所造成的破坏。 易化作用：使突触前膜易释放乙酰胆碱，使兴奋易于传递。 再生：使终板再生，使突触后膜乙酰胆碱受体数目成倍增加。 早期使病情加重:治疗开始时，约48%病人有病情加重。加重于117（平均1.9）天开始，持续120 平均4.2 天。一般0.5-60 平均13.2 天起效，故应当用足量60天才能宣告无效。疗效维持3个月到10年，平均3.8年。 每日大剂量比小剂量隔日开始疗法的优点 短期内可达满意疗效。 短期内可减用乃至停用胆碱酯酶抑制剂，使治疗简单化。 若加重，

23、多于治疗开始时期，当时医生、护士、病人和家属对此均较警惕。 病人可早日恢复正常生活，继续在门诊随诊、治疗。 开始治疗后，病人病情持续、明显好转2个月时行胸腺摘除术，可使手术并发症明显减少。 临床上应用的肾上腺皮质类固醇制剂多种多样，我们常用强的松60-100/D,或地塞米松10-20mg/d静脉滴入。其他常用的肾上腺皮质类固醇:氢化考的松,考的松,氢化强的松龙. 冲击疗法适应证：危重病例，已经用气管插管及人工呼吸机者。为争取短期内取得疗效者。3.胆碱酯酶抑制剂 适用于除胆碱能危象以外的所有重症肌无力病人。 作用机制 当病情较重，尤为肌无力危象时应该应用。但不宜长期应用。因为它只能起到对症治疗作

24、用，又反会加速神经肌肉接头处乙酰胆碱受体破坏。 溴化新斯的明，四肢肌无力，维持 3-6h，常用量 22.5-180mg/d 美斯的明， 四肢, 维持 4-6h，常用量 60mg/d 吡啶斯的明， 球部 维持 2-8h，常用量 120-720mg/d4.细胞毒剂 环磷酰胺,硫唑嘌呤 适应证：有些病人因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能应用肾上腺皮质类固醇，或有些病人用此种治疗不能耐受。5.血浆交换 适应证:一般仅用于重症肌无力危象的治疗或胸腺摘除术前的准备，也可与肾上腺皮质类固醇等免疫抑制剂合用，取长补短，可获长期缓解。 作用机制:通过定期正常人血浆或血浆代用品置换病人血浆，降低AchRAb来治疗MG。起效迅速，但不持久。疗效维持时间取决于AchRAb的半减期， 一般6-10天后症状复现。 用法交换量平均每日2.5 L,连用3-8 平均5 次。 副作用若用血浆代用品则病人因血免疫球蛋白降低而易患继发感染，因而乙酰胆碱受体抗体排空，反馈致乙酰胆碱受体抗体合成过度而使病情加重。有的在连续治疗5-6月时，病情复发或恶化。6.大剂量球蛋白 用量及用法:经过酶降解的多价免疫球蛋白