第六章 溶血性贫血第5-6节

1、,作者:高素君,单位:吉林大学第一医院,第六章,溶血性贫血,第一节 概述,第二节 遗传性球形红细胞增多症,第三节 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,第四节 血红蛋白病,第五节 自身免疫性溶血性贫血,第六节 阵发性睡眠性血红蛋白尿症,自身免疫性溶血性贫血,第五节,重点难点,WAIHA的临床表现、诊断依据及治疗原则,AIHA的分类及发病机制,AIHA的鉴别诊断,自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种HA。,内科学（第9版）,概述,冷抗体型AIHA,温抗体型AIHA（WAIHA）,临床分

2、型,分类,温抗体型自身免疫性溶血性贫血 由于引起红细胞破坏的自身抗体在37温度下对红细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是IgG型。 温抗体型是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄，以成年女性多见。,内科学（第9版）,（一）概念及分类,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,（二）病因和发病机制,1.病因 （1）原发性 病因不明。 （2）继发性 淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等； 自身免疫性疾病，如SLE等； 感染，特别是病毒感染； 药物，如青霉素、头孢菌素等。,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,2.发病机制 （1）WAIHA约占AIHA的80%90%，

3、抗体主要为IgG，其次为C3，少数为IgA和IgM，37最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面。 （2）致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血；IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重；C3单独存在，引起的溶血最轻。 （3）AIHA存在Th1/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常。,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,（二）病因和发病机制,内科学（第9版）,（三）临床表现,1.多数病人起病缓慢，表现为头晕乏力。 2.特征：贫血、黄疸、脾大。 3.继发性HA可有原发病表现。 4.感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象或再障

4、危象。 5.伴有免疫性血小板减少者称Evans综合征。,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,（四）实验室检查,1.血象及骨髓象 （1）贫血轻重不一，多呈正细胞正色素性； （2）网织红细胞比例增高，溶血危象时可高达0.50； （3）白细胞及血小板多正常，急性溶血阶段白细胞可增多； （4）外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞； （5）再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如； （6）骨髓红系代偿性增生，以幼红细胞增生为主，粒红比值下降或倒置； （7）再障危象时骨髓三系增生减低。,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,2.抗人球蛋白试验（Coombs试验

5、） 用于确定病人是否存在红细胞自身抗体及抗体亚型，是AIHA的确诊试验； 分为直接抗人球蛋白试验（DAT）和间接抗人球蛋白试验（IAT）； DAT用于检测吸附于红细胞膜表面的不完全抗体补体；IAT用于检测血清中游离温抗体； DAT的诊断价值更大，但2%11.5%的WAIHA的DAT试验呈阴性。结果分析注意假阴性和假阳性。 3.其他实验室检查 红细胞破坏增加的检查。 血清胆红素增加，以非结合胆红素为主，尿胆原增加。 必要时可行抗核抗体系列、病毒抗体等检查明确AIHA的原发病。,（四）实验室检查,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,直接抗人球蛋白试验,间接抗人球蛋白试验,（四）实验室检查,一、温抗体

6、型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,（五）诊断,1.诊断 （1）有溶血性贫血的临床表现和实验室证据； （2）直接抗人球蛋白试验阳性； （3）冷凝集素效价在正常范围； （4）近4个月内无输血及特殊用药史。 2.鉴别诊断 Coombs试验阴性需与其它溶血性贫血相鉴别遗产性球形红细胞增多症。,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,（六）治疗,1.病因治疗 2.控制溶血发作 （1）糖皮质激素：首选治疗，有效率80%以上； （2）脾切除：二线治疗，有效率60%。指征：糖皮质激素无效；泼尼松维持量 10mg/d； 有激素应用禁忌证或不能耐受； （3）利妥昔单抗（rituximab）；

7、（4）免疫抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯（MMF）等； （5）其他：大剂量免疫球蛋白静脉注射或血浆置换术等。 3.输血 贫血较重者应输洗涤红细胞。,一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血,常继发于淋巴细胞增殖性疾病，支原体肺炎、传染性单核细胞增多症。 抗体多为冷凝集素性IgM，是完全抗体，在2831即可与红细胞反应，05表现为最大的反应活性。 以血管内溶血为主，遇冷时IgM可直接在血循环中使红细胞发生凝集反应并激活补体，发生血管内溶血。红细胞在流经身体深部复温后，红细胞释放冷凝集素，只留有C3和C4调理素片段，主要在肝脏中被巨噬细胞清除，发生慢性血管外溶血。 临床表现为末梢部位发绀，受暖后

8、消失，伴贫血、血红蛋白尿等。冷凝集素实验阳性。DAT阳性者多为C3型。,内科学（第9版）,二、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血,1.冷凝集素综合征,多继发于梅毒或病毒感染。 抗体是IgG型双相溶血素，又称D-L抗体（即 Donath-Landsteiner antibody），20以下时其吸附于红细胞上并固定补体，当复温至37时补体被迅速激活导致血管内溶血。 临床表现为遇冷后出现血红蛋白尿，伴发热、腰背痛、恶心、呕吐等；发作多呈自限性，仅持续1-2天；冷热溶血试验（ D-L试验 ）阳性可以诊断。,内科学（第9版）,二、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血,2.阵发性冷性血红蛋白尿,1.AIHA是由于机体产

9、生了抗自身红细胞的抗体和（或）补体所致。 2.WAIHA临床表现主要为慢性血管外溶血，常见临床表现贫血、黄疸和脾大。 3.Coombs试验阳性是WAIHA最具有诊断意义的实验室检查。 4.WAIHA一线治疗为肾上腺糖皮质激素，二线治疗包括脾切除，抗CD20单克隆抗体及其他免疫抑制剂。,阵发性睡眠性血红蛋白尿症,第六节,重点难点,阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现及诊断,阵发性睡眠性血红蛋白尿症的鉴别诊断及治疗,阵发性睡眠性血红蛋白尿症的发病机制,内科学（第9版）,一、概述,阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性

10、造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病。 临床主要表现为与睡眠有关、间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。 发病高峰年龄2040岁，男性多于女性。,内科学（第9版）,二、病因及发病机制,1.本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinositol glycan class A，PIGA）基因突变所致。 2.PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）锚所必需的，GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失。 3.补体调节蛋白CD55（

11、衰变加速因子）和CD59（反应性溶血膜抑制因子）属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。,CD59：反应性溶血膜抑制因子 CD55：衰变加速因子 AChE：乙酰胆碱酯酶 C8bp：C8结合蛋白 GlyA：血型糖蛋白A 二十几种锚链蛋白 糖化磷脂酰肌醇锚（GPI）,内科学（第9版）,二、病因及发病机制,内科学（第9版）,二、病因及发病机制,内科学（第9版）,二、病因及发病机制,1.PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。 2.PIGA基因表型

12、的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度；PNH 型细胞为完全缺失；型细胞部分缺失；型细胞表达正常。 3.病人体内各型细胞数量与溶血程度有关。,内科学（第9版）,三、临床表现,（一）贫血 可有不同程度贫血。 （二）血红蛋白尿 （1）典型表现是晨起出现血红蛋白尿（葡萄酒样或酱油色尿）。 （2）感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林等都可诱发血红蛋白尿。 （三）血细胞减少的表现 感染和出血。 （四）血栓形成 病人有血栓形成倾向，常发生于肝静脉，其次为肠系膜、脑静脉及下肢深静脉等。 （五）平滑肌功能障碍 腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状。,内科学（第9

13、版）,四、实验室检查,（一）血象 大细胞或正细胞性贫血，也可呈小细胞低色素贫血；约半数病人全血细胞减少。 网织红细胞增多，但不如其他HA明显。 合并白细胞和（或）血小板减少。 血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。 （二）骨髓象 骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显。 有时可呈增生低下骨髓象。 长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。 （三）血管内溶血检查,内科学（第9版）,四、实验室检查,（四）诊断性实验 针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。 1.流式细胞术检测CD59、CD55：表达下降 2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体 嗜水气单胞菌产生的气单胞

14、菌溶素前体可以特异性的结合GPI锚链蛋白； 通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（fluorescent aerolysin，FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞； 目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆； 是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。,内科学（第9版）,四、实验室检查,3.特异性血清学试验 酸溶血试验（Ham试验），蛇毒因子溶血试验，蔗糖溶血试验、微量补体敏感试验等。,内科学（第9版）,五、诊断和鉴别诊断,诊断 （一）临床表现符合PNH （二）实验室检查 1.酸化血

15、清溶血试验（Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项实验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。 （1）两项以上阳性； （2）一项阳性但是具备下列条件：两次以上阳性；有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；能除外其他溶血性疾病。 2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞10%（5%10%为可疑），或FLAER阴性细胞大于1% 。 临床表现符合，实验室检查具备（1）项或（2）项者皆可诊断，（1）、（2）两项可以相互佐证,内科学（第9版）,五、诊断和鉴别诊断,诊断 PNH分类（国际PNH工作组） 1.经典型PNH：该类病人有

16、典型的溶血和血栓形成。 2.合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS。 3.亚临床型PNH：病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。,内科学（第9版）,五、诊断和鉴别诊断,（二）鉴别诊断 1.再生障碍性贫血 2.骨髓增生异常综合征 3.自身免疫性溶血性贫血,内科学（第9版）,六、治疗,无特异治疗，应避免感染等因素诱发溶血发作 （一）对症支持治疗 1.输血：必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。 2.雄激素：刺激红细胞生成。 3.铁剂：如有缺铁，小剂量铁剂治疗，如有溶血应停用。 （二）控制溶血发作 1.糖皮质激素； 2.碳酸氢钠； 3.抗氧化药物； 4.抗补体单克隆抗体 Eculizumab。,内科学（第9版）,六、治疗,（三）血栓形成的防治 对于发生血栓者应给予抗凝治疗。 （四）异基因造血干细胞移植 目前唯一可能治愈本病的方法，权衡利弊，慎重选择。,内科学（第9版）,七、预后,中位生存期1015年，部分病人出现不同程度的自发缓解。 主要死亡原因是感染、血栓