第十五章抗肿瘤药

1、第十八章 抗肿瘤药第十六章 抗肿瘤药第一节 概论 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类同恶性肿瘤而引起的孔之率是所有疾病孔之率的第二位，仅次于心脑血管疾病，肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）但在很大程度上仍是以化学治疗为主。 肿瘤的特点是细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿决。临床上将人体瘤分为良性和恶性两大类，良性肿瘤称为瘤，恶性肿瘤根据发生部位不同，又分为： 癌由上皮组织引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关；肉瘤由中胚层组织所引起的恶性肿瘤，中胚层组织骨、肌肉、软骨及有关组织的形成有关。母细胞瘤来自胚胎细胞，神经细胞和未成熟组织的恶性肿瘤，如肾

2、母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤等。白血病骨髓或其它造血细胞组织中，后一系列白细胞据其幼雅细胞（即白血病细胞）呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。良性肿瘤和恶性肿瘤的主要差别为：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移；恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围细胞组织（转移），潜在的危险性大。意义：抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展。已由单一的化学治疗进入联合化疗和综合化疗的阶段，并日见成功他治愈病人或明显地延长病人的生命，因此，抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。此外，在对肿瘤的研究过程

3、中，对肿瘤的特性研究和分子生物学，细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点，相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物；细胞增殖动力学的研究，可根据细胞周期中不同时期对药物的敏感性不同，为临床上采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据。我国抗肿瘤药物的研究和生产部取得很大的进展。从中草药寻找抗肿瘤有效成分和中西医结合的方法，是我国研究抗肿瘤药的重要途径。从海洋生物中寻找活性成分来预防和治疗肿瘤，越来越引起人们的重视。另外，其他学科的发展，也为肿瘤的药物治疗带来积极的影响。抗肿瘤药物按照作用原理可以大致分为三类：直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰

4、DNA和核酸合成的药物；影响蛋白质合成的药物。今年来由于人们对分子生物学，肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有越来越多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新成就，如拓扑异构酶抑制、抗微管药物，芳构酶抑制剂，血管生成抑制剂等，给肿瘤患者带来了福音。第二节 直接作用于DNA的药物作用机理：这类药物主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能，使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用直接作用于DNA的抗肿瘤药物主要有烷化剂类，金属铂络合物，DNA拓扑异构酶抑制剂等。一、 烷化剂烷化剂也称生物烷化剂，是抗肿瘤药物中使用的最早，也是非常重要的一类药物。这

5、类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活性的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（主要是DNA、也可以是RNA或某些重要的酶类）中含有富电子的基团（如氨基、疏基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。按化学结构，生物烷化剂可分为：氮芥类、亚乙基亚胺类、磺酸脂及多元醇类，亚硝基脲类，三嗪和肼类等。1、 氮芥类 烷基化部分：是抗肿瘤活性的功能基结构 载体部分：可以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。因此，选用不同的载体对氮芥类药物的设计具有重要的意义。（1）、氮芥类药物的作用机制 脂肪氮芥的氮原子的碱性

6、比较强，在游离状态和生理PH=7.4时，易和位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性强的烷化剂，极易与细胞成分的核中心起烷化反应。 脂肪氮芥的烷化历程时双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗瘤较小，但选择性比较差，毒性也较大。（2）、氮芥类药物及其发展环磷酰胺物理性质：作用机制：合成3、 甲磺酸脂及多元醇类非氮芥类烷化剂4、 亚硝基脲类 卡莫司汀 结构： 物理性质： 化学性质： 临床用途： 合成：5、 三氮烯咪唑类6、 肼类二、 金属铂配合物顺铂结构： 物理性质：作用机理：化学性质：临床用途：副作用：构

7、效关系：活性：中性 离子（络合物）NH3 增强治疗的指数双齿配体 单齿配体水解速率和药物活性有如下关系： NO3- H2O Cl - Br - I - N3 -SCN - NH3 CN -离毒性 活性 非活性 低毒性 平面正方形和八面体构形活性高于其他构型的铂配合物三、 博来毒素类作用机制：来源：用途：结构：四、作用与DNA拓扑异构酶的药物 1、 作用于TOPO的抗肿瘤药物。喜树碱：来源：用途：作用机制：伊立替原：拓扑替原：2、 作用于TOPO的抗肿瘤药物。（1）嵌入型 放线菌素D 阿霉素类甾酸多XXXXXXXX 米托蒽醌（2）非嵌入型第三节 干扰DNA合成的药物一、定义及主要作用机制抗代谢抗肿瘤药物，以肿瘤细胞代谢的必要的组分拮抗物的形式掺入DNA的合成中，干扰DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。二、主要用途三、常用抗代谢药物（一）嘧啶拮抗物尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶：结构：物理性质：用途：合成：副作用：胞嘧啶衍生物 盐酸阿糖胞苷 物理性质： 合成： 作用机制及用途： 吸收代谢：（二）嘌呤拮抗物 DNA腺嘌呤 次黄嘌呤 RNA鸟嘌呤 衍生物 巯嘌呤 结构： 物理性质： 作用机制及用途： 合成：（三）叶酸拮抗物 介绍： 物理性质： 作用机制及用途： 合成：第三节 抗有丝分裂的药物 介绍： 微管