常用文献ca012_abx-gradishar 2005_cn_W

1、 Reprinted with permission from the American Society of Clinical OncologyJOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Vol.23 No.31 November 1 2005Copyright2005 by the American Society of Clinical Oncology. Printed in China.VOLUME 23 NUMBER31 NOVEMBER 1 2005比较基于聚乙烯蓖麻油的紫杉醇以及白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒 应用于女性乳腺癌治疗的III期临床试验 William J.

2、 Gradishar, Sergei Tjulandin, Neville Davidson, Heather Shaw, Neil Desai, Paul Bhar, Michael Hawkins, and JoyceOShaughnessyFrom Northwestern University, Chicago, IL; Duke University Medical Center, Durham, NC; American BioScience, Inc, Santa Monica, CA; Baylor-Charles A. Sammons Cancer Center, US On

3、cology, Dallas, TX; Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; and Broomfield Hospital, Essex, United Kingdom. 摘要 目的： ABI-007，首个具有生物活性的白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒，该药物无需溶剂。本研究对该 药物以及基于聚乙烯蓖麻油紫杉醇应用于转移性乳腺癌(MBC)患者的治疗进行了比较。这项第III期临床试验开展的目的是为了证实在临床前试验中所得出的ABI-007疗法与标准疗法相比疗效更好， 毒性更低的结论。 Submitted November 9, 2004; ac

4、ceptedApril 28, 2005.Supported by American BioScience, Inc, Santa Monica, CA.患者及方法 将患者随机分入无预防用药的ABI-007 260 mg/m2静脉注射治疗(n=229)以及给予预防用药的标准紫杉醇175 mg/m2静脉注射(n=225)组中。两组用药均为三周一个周期。 结果 ABI-007治疗的缓解率显著高于标准紫杉醇治疗(分别为33%：19%；P=0.001)，并且至肿瘤进展时间显著延长(分别为23.0周：16.9周；风险比=0.75；P=0.006)。尽管ABI-007剂量高了49%，但与标准紫杉醇相比，A

5、BI-007治疗组4级嗜中性粒细胞减少的发生率较低(分别为9%：22%；P0.001)。发热性嗜中性粒细胞减少较为少见(2%),两试验组之间没有差异。尽管ABI-007组比标准紫杉醇组感觉性神经病变更为常见(分别为10%以及2%，P99%)ABI-007输注时间均控制在50分钟或不到50分钟；81.5%的患者输液时间超过30分钟；22.9%的患者标准紫杉醇输液时间比计划的180分钟更长。ABI-007组中实际紫杉醇剂量-强度比标准紫杉醇组高 49% (均值 P 标 准 差 ， 分 别 为 每 周85.13P3.118 mg/m2:57.02P3.008 mg/m2)。ABI-007组中 129

6、例(56%)至少接受了6个周期治疗，标准紫杉醇组中 112例(50%)至少接受了6个周期治疗。最后1例于2004年 4月退出试验。 评价在治疗开始时、第5，9，15周以及治疗结束时进行 影像学检查。根据实体肿瘤反应评价标准指南对治疗反应进行评价13 。完全缓解或部分缓解需要在4周( 或更长时间)之后进行确认。 主要疗效评估终点为ORR，次要疗效评估终点为TTP 以及总生存。收集生存质量(QOL)评价数据(ECOG生存体能状态，欧洲癌症研究与治疗组织的癌症患者生活质 量C30问卷以及体重)。 统计分析 本试验的统计效能基于非劣效试验设计， 假定ABI-007疗法的ORR比标准紫杉醇疗法高20%时

7、， 能够证明ABI-007活性至少为标准紫杉醇活性的75%。试验设计检验效能为80%，单边I类错误率为0.025(双边a=0.050)。所有统计分析均使用SAS 8.2进行(SAS Institute Inc, Cary,NC)。主要疗效分析包括三项先后进行的巢式检验，前一项检验成功之后才可进行下一项检验。这些检验为针对全体受试者进行的非劣效检验；针对全体受试者进行的优效性检验；以及针对使用试验药物作为一线治疗的患者的优效性检验。应用Kaplan-Meier法对治疗组之间TTP以及生存率差异进行分析14。对各个治疗周期QOL(欧洲癌症研究 与治疗组织的癌症患者生活质量C30问卷测量结果)距基线

8、 变化进行分析。按照治疗周期以及试验各时间段最差结果 疗效基于ITT人群进行疗效分析。就所有患者而言， ABI-007 组的ORR显著高于标准紫杉醇疗法组( 分别为33%与19%； P=0.001)，接受一线治疗的患者( 分别为 42%与27%；P=0.029)、接受二线治疗或二线以上治疗的患者(分别为27%与13%；P=0.006)、之前在辅助/肿瘤转移时接受蒽环类治疗的患者( 分别为 34% 与 18%； P=0.002)或仅在肿瘤转移时接受蒽环类治疗的患者(分别为27%与14%；P=0.010；表2)中也是如此。在内脏转移为主( 分别为34%与19%； P=0.002) 以及年龄小于65

9、岁 (分别为34%与19%；P0.001;表2)的患者中，ABI-0077796结果 ABI-007 Versus Paclitaxel in MBC7797临床肿瘤学杂志 表1. 人口统计学和其他基线特征 ABI-007(n=229) 标准紫杉醇(n=225) 特征患者数%患者数%性别，女229100225100年龄，岁 均值53.153.3SD10.1810.05范围26-7930-83651998719386i65301332 14种族*白人2219721897黑人1152西班牙裔3121南亚裔2100亚裔1100其他131807916372234218532417

10、394主要转移器官和部位*肝92409743肺74327935仅有淋巴结、软组织和/或37163013骨骼136136腹部10463未知3100出现转移之前化疗给药*0，试验药物作为一线治疗药物97428940194419643223103516315752先期治疗* 化疗 否28123415是2018819185蒽环类抗生素治疗 否53235022是1767717578仅在转移后用药1155013058缩写：ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group; SD，标准差。 *由于四舍五入，百分比之和可能不等于100%。 Gradishar et al治疗的肿瘤

11、缓解率亦显著高于标准紫杉醇，在非内脏转移为主(分别为34%与19%)以及年龄大于65岁的患者中(分别为27%与19%)，ABI-007组ORR显著高于标准紫杉醇治疗组， 但是由于该亚组患者人数较少，没有显著统计学意义。 有效病例中， ABI-007组91% 的患者以及标准紫杉醇组81%的患者的最佳疗效见于第3个周期， 就ORR而言， 所评估的预后因素与治疗效果之间没有明显的相互影响， 提示在这些因素相似的情况下， ABI-007与标准紫杉醇的治疗效果一致。 所有患者中，ABI-007疗法的中位TTP显著长于标准紫杉醇疗法( 分别为23.0周与16.9周； 风险比HR=0.75 ； P=0.00

12、6，使用对数秩检验；图1)。与其他患者相比，接受一线治疗的患者TTP较长(分别为24.0周与19.7周)，但无 显著性统计学差异。对于试验用药作为二线(或以上)治疗的患者而言，ABI-007治疗组患者的TTP显著长于标准紫杉醇治疗组( 分别为 20 . 9 周与 16. 1 周， HR= 0 . 73 ；P=0.020)。在分析截止时间(2004年10月)，全部患者生存的中位删失时间分别为103周(ABI-007治疗组)和101周(标 准紫杉醇治疗组)。与标准紫杉醇疗法相比，ABI-007治疗的患者中位生存时间有延长的趋势( 分别为 65.0 周与55.7周；P=0.374；图2A)。虽然接受

13、一线治疗患者的生存期无差异， 在作为二线或二线以上治疗时， ABI-007组与标准紫杉醇组患者生存期有显著性统计学差异(分别为 56.4周与46.7周；HR=0.73；P=0.024；图2B)。 图1. 中位至疾病进展时间。安全性 对ITT人群中的全部454例患者进行了安全性分析。尽管ABI-007组患者接受的紫杉醇平均剂量强度比标准紫杉醇组高49%， 但是治疗依从性较高， 而且ABI-007组中96%的患者接受了试验方案所规定剂量的90%。同样，接受175 mg/m2标准紫杉醇的患者中，94%的患者接受了试验方案所规定剂量的90%。此外，在两个治疗组中，由于 7798表

14、2. 缓解率 ABI-007 (260 mg/m2)标准紫杉醇 (175 mg/m2)缓解患者数/患者总数%95%可信区间(%)患者数/患者总数%95%可信区间(%)P完全和部分缓解 所有患者76/2293327.09-39.2942/2251913.58-23.760.001一线治疗药物41/974232.44-52.1024/892717.75-36.190.029二线或以上治疗药物35/1322718.98-34.0518/136137.54-18.930.006先期蒽环类抗生素治疗 辅助和/或转移性60/1763427.09-41.0932/1751812.56-24.010.002仅

15、转移性31/1152718.85-35.0718/130147.91-19.780.010主要转移器官和部位 内脏59/1763426.55-40.5034/1821913.02-24.340.002非内脏17/503420.87-47.138/43196.97-30.24NS年龄，岁 6568/1993427.58-40.7636/1931913.16-24.150.001i658/302710.84-42.496/32195.23-32.27NS缩写：NS，无统计学显著性。 ABI-007 Versus Paclitaxel in MBC图2. (A) 患者不同时间的存活率。(B) 接受二

16、线或以上药物治疗的患者在不同时间的存活率。P 值：时序检验。计算存活率的时间为第一次给药至死亡日期。AE所致的治疗中断、剂量减低和推迟给药均不常见(3%7%)，且无组间显著性差异。尽管ABI-007组的给药剂量较高，但两组患者的QOL无显著性差异，这与安全性数据是一致的(图3)。 两组中过敏反应( 任何等级) 的发生率( ABI-007组99%)在95%的治疗周期中接受预防用药。 最常见的AEs( 所有等级) 如图4A所示， 治疗相关的3级和4级AEs如图4B所示。尽管ABI-007组中紫杉醇的给药剂 量较高，但治疗相关的4级中性粒细胞减少(根据中心 实验室检测数据) 发生率显著低于标准紫杉醇

17、组( 分别为226 例中20 例发生， 9%; 222 例中48 例发生， 22%； P 0.001)， 且平均嗜中性粒细胞最低值较高( 分别为 1.67 和 1.3110 9/L，P=0.046)，提示聚乙烯蓖麻油可能与接受标准紫杉醇治疗的患者发生此类毒性相关。在两个治疗组中，发热性中性粒细胞减少(2%)均不常见，并且均未发生败血症死亡。在试验过程中， ABI-007 组有8 例(3%)，标准紫杉醇组有14例(6%)因中性粒细胞减少或白细 胞减少接受生长因子治疗。 图3. 经ABI-007或标准紫杉醇治疗后的生活质量状况(欧洲癌症研究与治疗组织研究的生活质量核心调查问卷 C30)。SD，标准

18、差。 7799临床肿瘤学杂志 Gradishar et al图5. ABI-007治疗的患者发生3级周围神经病变的缓解情况。(*) 删失。 亚组分析显示，ABI-007和标准紫杉醇作为一线治疗 药物的安全性与总体试验人群类似。按年龄分层进行亚组分析，在两个治疗组中，所报告的AEs的发生率在65岁年龄组与i65岁年龄组相似。在年龄i65岁的患者中， ABI-007组下述AEs的发生率显著低于标准紫杉醇组：中性 粒细胞减少( 分别为23%和59%)、白细胞减少症( 分别为10%和31%)、恶心(分别为20%和38%)、高血糖症(分别为 0%和19%)以及(分别为0%和16%)。这些数据提示 图4.

19、 (A) 各组发生率在20%以上的不良(所有等级)。ANC，绝对中性粒细胞65岁以上患者接受ABI-007治疗并不比年轻患者存在更多 的安全性问题。 在试验中，ABI-007组中6例(3%)和标准紫杉醇组8例患 者(4%)由于疾病进展死亡。ABI-007组中未发生治疗相关的死亡；标准紫杉醇组中有1例(1%)死于多器官衰竭，研究者认为这可能与治疗有关，但也可能是由于败血 症和/或疾病进展所致。 由于ABI-007组接受较高剂量的紫杉醇，其治疗相关 的3级感觉神经病变的发生率高于标准紫杉醇组(分别为24 位患者， 10%； 5 位患者， 1%， P0.001 ；图4B) ；但是，治疗中断后，这些神

20、经病变在为期22天的中位时间内缓解为2级或1级，易于通过中断治疗和降低剂量进行处理(图5)。到第1次神经病变发生后28天时，两组中持续存在3 级感觉神经病的患者人数(n=4)相同。两组患者均未发生运动神经病变或4级感觉神经病，根据紫杉醇总给药剂量对这些参数进行分析，未观察到两组间由医生或患者进行的周围神经病变分级存在显著性差异。两个治疗组间唯一存在明显差异的临床化学检查为： 与ABI-007治疗组相比，经标准紫杉醇治疗的患者血糖水平较高，并且发生本项大型国际III期试验结果表明，在全部患者中， 接受新型130 纳米白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒ABI-007 治疗的患者ORR和TTP均优于标准紫杉醇

21、。本试验所用ABI-007的剂量(比溶剂型紫杉醇的剂量高50%左右)可以安全 使用30分钟以上而无需预防用药。患者对白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒的耐受性良好， 由于AEs而需要进行的 剂量调整幅度很小， 尽管没有预防性给予皮质类固醇，ABI-007治疗组也未发生严重的过敏反应。 高血糖症不良的机率较高(分别为15位患者，7%； 3位患者，1%；P=0.003)。 7800讨论 ABI-007 Versus Paclitaxel in MBC在亚组分析中，ABI-007的肿瘤缓解率均高于标准紫杉醇，这点凸显了疗效数据的稳定性。无论是对全部患者，还是对于将试验药物作为一线治疗、作

22、为二线或以上治疗、之前曾接受蒽环类药物治疗的患者、老年患者以及存在不良预后因素的患者， 包括内脏肿瘤等， ABI-007 的ORR均优于标准紫杉醇。ABI-007组所有患者的中位TTP均显著长于标准紫杉醇组(P=0.006)。接受ABI-007作为二线或以上治疗药物的患者，临床过程受后续治疗的影响较小， 生存期显著延长，死亡风险降低28%。 临床前动物研究证实，与相等剂量的标准紫杉醇相比，ABI-007的抗癌活性较强， 并且肿瘤内紫杉醇的浓度较高16 。此外，ABI-007的毒性比标准紫杉醇低，因此给药剂量可以增加50%。通过肿瘤内紫杉醇的浓度较高以及给药剂量较高这两个因素，我们可以理解为什么

23、该随机试验中ABI-007的抗癌活性要比标准紫杉醇高。 本 试 验 发 现 应 用 高 剂 量 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇(ABI-007)可以提高治疗MBC患者的疗效，此结果与为了提高MBC疗效而应用高剂量以聚乙烯蓖麻油为溶剂的紫杉醇(标准紫杉醇)失败的最近报道形成鲜明对比。在美国癌症和白血病研究组B(CALGB)开展的一项大型试验中8， 对采用标准紫杉醇作为一线或二线治疗药物的缓解率情况进行研究， 给药剂量为每 3 周分别给药 175, 210 或250 mg/m2，在3小时内注射完成，其肿瘤缓解率分别为 23%, 26%和21%。相反，应用ABI-007 260 mg/m2的肿瘤缓解

24、率显著高于应用标准紫杉醇175 mg/m2的缓解率(分别为33%和19%，P=0.001)。同样，在CALGB试验和本试验中，应用标准紫杉醇175 mg/m2的TTP结果(分别为17.0和16.1周)相当，应用ABI-007能显著延长TTP (P=0.03)，而标准紫杉醇250 mg/m2治疗则未能延长TTP (P=0.12)。 应用较高剂量的溶剂型紫杉醇未能改善疗效可能不是由紫杉醇本身造成的，而是聚乙烯蓖麻油溶剂的浓度增高所致，聚乙烯蓖麻油溶剂可以使紫杉醇困在颗粒中，从而限制了其生物利用度和抗肿瘤活性3,6,1720。本研究的结果提示这种限制可以通过使用白蛋白结合紫杉醇而克服。由于白蛋白受体

25、介导的药物转运以及白蛋白药物复合物与肿瘤组织表达的蛋白质结合， 故ABI-007与标准紫杉醇之间存在根本的差别。由于肿瘤的高渗透和截留效应，白蛋白结合大分子会从血液中穿过肿瘤微血管系统而在间质内蓄积21。此外，白蛋白可以通过gp60受体介导的 22与内皮细胞上的gp60受体结合可激活窖蛋白-1，进而形成囊泡(细胞膜穴样凹陷)，将白蛋白-药物复合物与其他的液 相成分从内皮细胞运输到肿瘤间质10,2225。我们最近已在体外证明聚乙烯蓖麻油可以抑制该转运机制26 。SPARC(分泌蛋白，酸性，富含半胱氨酸) 是由肿瘤细胞表达并分泌到肿瘤间质中的另一种白蛋白结合蛋白质，在乳腺癌过表达27 ，与肿瘤和血

26、管生成有关28 。SPARC过度表达可能导致白蛋白-药物复合物在肿瘤部位的选择性蓄积29。 尽管紫杉醇的剂量增加50%，但接受ABI-007 治疗的患者发生中性粒细胞减少的几率仍显著低于对照组( P= 0.001)。聚乙烯蓖麻油通过抑制造血祖细胞中的 MDR1 P-糖蛋白导致紫杉烷相关的骨髓抑制30。由于其分布容积较低，聚乙烯蓖麻油会残留于血管腔隙中，与骨髓不断接触，可能加重骨髓抑制，但是其对肿瘤组织中MDR1的影响较小30。 在CALGB试验中8 ， 随着标准紫杉醇的剂量增高， 骨髓抑制的发生率和严重程度也明显增加。相反，应用ABI-007 260 mg/m2治疗后， 4级中性粒细胞减少的发

27、生率明显低于应用高剂量紫杉醇的预期水平(CALGB试验 中，ABI-007 为9%，标准紫杉醇250 mg/m2为53%)。与溶剂型多西他赛相比，ABI-007导致的中性粒细胞减少的发生率较少，并且严重程度较轻2,31。在一项研究中31，经溶剂型多西他赛100 mg/m2治疗的患者中，90%以上出现严重的中性粒细胞减少；其临床后果包括发热性中性粒细胞减少(12%的患者)和败血症导致死亡(1.5%的患者)2。总体 来看， ABI-007比溶剂型紫杉烷导致骨髓抑制的程度较轻。 感觉和运动神经病变是公认的溶剂型紫杉烷AEs 之一3,3234。尽管应用ABI-007 260 mg/m2后发生3级感觉神

28、经病变的几率高于标准紫杉醇175 mg/m2 (分别为10%和2%)。但是，这仍然明显低于CALGB试验中应用标准紫杉 醇250 mg/m2时3级感觉神经病变的发生率(32%，3级感觉神经病变)8。 聚乙烯蓖麻油可导致轴突变性和脱髓鞘，进而导致长期、有时甚至是不可逆的感觉神经病变 32,35 37 。无溶剂型紫杉醇治疗后也可能会发生外周神经病变；不过，如果不存在聚乙烯蓖麻油诱导的损伤，神经病变可能会更快缓解。实际上，应用ABI-007治疗后出现的3级或更轻的感觉神经病变可在治疗中断后迅速好转(中位时间 7801临床肿瘤学杂志 Gradishar et al其他公认的紫杉烷相关的AEs(如肌痛和

29、关节痛)通常 是自限性的，采用扑热息痛治疗后无需剂量改变或治疗中断即可缓解。 与ABI-007II期试验的结果类似 13,38 ， ABI-007III期试验中也出现指甲改变、液体潴留和泪腺损 伤，但并不严重。 由于高剂量ABI-007的耐受性良好， 因此大多数患者可以维持试验方案中的剂量， AEs极少影响治疗方案的完成。在CALGB试验中， 经溶剂型标准紫杉醇 210 或250 mg/m2治疗的患者躯体功能出现下降8，而在本试验中， ABI-007的高剂量紫杉醇给药后患者的QOL不受影响。 总之，本III期试验表明：与标准紫杉醇相比， ABI-007的疗效和安全性均较好。ABI-007作为一

30、种新的递药系统，是利用白蛋白纳米颗粒选择性地将药物转运到肿瘤，似乎克服了溶剂型紫杉醇的局限。ABI-007可在 短时间(30分钟)内安全给药，而不需要特殊的输液管或预防用药。 ABI-007 可较高剂量给药而极少需要调整剂量，可获得比当前标准溶剂型紫杉醇更好的疗效，而且不会降低患者的生活质量或安全性。由于ABI-007较好的疗效、安全性和给患者带来的方便性，使这种新型的白蛋白结合紫杉醇成为MBC治疗史上的重要进展。今后有必要对ABI-007在乳腺癌和其他实体瘤一线治疗中的作用， 例如使用其他给药方案(如每周给药)、联合其他治疗方式等开展进一步研究。 b b bAcknowledgmentWe

31、thank Dvorit Samid, PhD, for her valuable review of this article and Susan A. Thomas, ELS, for her writing assistance.Authors Disclosures of Potential Conflicts of InterestAlthough all authors completed the disclosure declaration, the following authors or their immediate family members indicated a f

32、inancial interest. No conflict exists for drugs or devices used in a study if they are not being evaluated as part of the investigation. For a detailed description of the disclosure categories, or for more information about ASCOs conflict of interest policy, please refer to the Author Disclosure Dec

33、laration and the Disclosures of Potential Conflicts of Interest section in Information for Contributors.vehicle selection for drug formulation. Eur J Cancer 37:1590-1598, 20014. Lorenz W, Reimann HJ, Schmal A, et al: Histamine release in dogs by Cremophor EL and its derivatives: Oxethylated oleic ac

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38、A)Neville DavidsonAventis (A); AstraZeneca (A); Hoffmann-La Roche (A)Amgen (B); Hoffmann-La Roche (B); Janssen (A)Eli LillyHeather ShawABI (A)Neil DesaiAmerican Pharmaceutical Partners, Inc (B)Paul BharAmerican BioScience, Inc (N/R)American Pharmaceutical Partners, Inc (B)Michael HawkinsAmerican Bio

39、Science, Inc (N/R)JoyceOShaughnessyAbraxis (A)Dollar Amount Codes(A) $10,000(B) $10,000-99,999(C) i $100,000(N/R) Not Required ABI-007 Versus Paclitaxel in MBC9. van Tellingen O, Huizing MT, Panday VR, et al: Cremophor EL causes (pseudo-) non-linear phar- macokinetics of paclitaxel in patients. Br J

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