危重病人优化抗感染治疗策略.ppt

1、陈 佰 义 中国医科大学附属第一医院感染病科 辽宁省医院感染管理质控中心 C,危重病人的优化抗菌治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,抗感染药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素， 用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。,1950s 大量抗生素用于临床。,Discovery of Antibacterial Agents,Cycloserine Erythromycin

2、Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,Penicillin Prontosil,Cephalosporin C,Ethambutol Fusidic acid Mupirocin Nalidixic acid,Oxazolidinones Cecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-

3、synthetic penicillins 277: 301-3064. 2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493,限制处方（formulary restriction） 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药 性、不良反应以及费用1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和 对医生进行教育则效果更

4、为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现 毒性者(如氨基糖苷类) 方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制 使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物 则耐药性可能增加,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314,在某一预定时间段对

5、于某一用药指征病人采用某一方案，之后 的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。 出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用 药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生 素的选择压力,抗生素轮换策略(Antibiotics Rotation or Cycling）,1、Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21

6、(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843 3、Raymon

7、d DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,抗生素干预策略(Antibiotics intervention),针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流

8、行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。 针对ESBLS 的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用 两个目的治疗感染/不诱导细菌耐药 用于进行抗生素干预药物选择： 对主要（被干预）耐药细菌有效 目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。 不应诱导出其他耐药菌,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,.,Time course,No simplistic policy (homogenous protocoles),Homogenous

9、 protocol,Rotation/Cycling,Mixing,抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination th

10、erapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,Gain in mortality in Patients With Sepsis,Without,With,抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary re

11、striction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人优化抗感染治疗策略

12、 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective,应用耐药可能性低的药物到位！ 治疗决定个体化 耐药的可能性？ 病人的致病微生物？ 病人来源? 选择压力 用当地的监测资料不越位！ 耐药 交叉耐药资料,De-escalating strategy-what?,充分治疗？ vs 抗感染药物滥用？ 开始 选用能够覆盖可能病原体药物 联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物,对象？重

13、症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？,De-escalating strategy-how?,重症感染,宿主因素Host factor 免疫缺陷 高龄 疾病 治疗 临床疾病感染所致临床综合征 中枢神经系统CNS 医院获得性肺炎HAP 呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia 菌血症Bacteremia 肺炎pneumonia 原发性或不明原因Primary or unknown 严重软组织感染Severe soft tissue,重症感染病原体和背景,高致病性病原体High virulence pa

14、thogens 金黄色葡萄球菌S. aureus 铜绿假单孢菌P. aeruginosa 化脓性链球菌S. pyogenes 医院获得性感染Nosocomial infections 病人因素Patient factors 免疫缺陷Immunocompromized 病情危重Critically ill 病原体因素Pathogen factors 高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms,Sepsis SIRS plus Documented Infection,重症感染？,Severe Sepsis Sepsis

15、plus organ failure,Septic shock Severe sepsis and Hypotension despite adequate ressucitation,SIRS at least 2 of the following T38C or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conference 1992,Mortality in sepsis,Mortality (%),0,10,20,30,40,50,60,70,S

16、IRS,Sepsis,Severe sepsis,Sepsis shock,Main determinant of mortality:Organ failure,对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？,De-escalating strategy-how?,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverag

17、e)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other consideratio

18、ns) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infection Gram染色结果-与上述病原体是否符合？ Gram stai

19、n-in accordance with suspected pathogen? 某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常见感染性病原体 Possible pathogens on site of infection,经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection,感染的病原学 抗菌谱(coverage)通读药

20、物说明书和相关资料 组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers) 耐药性(resistance, specifically local resis

21、tance) 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性(safety profile)-药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）,对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计（医院感染为例） 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？,De-escalating strategy-how?,美国医院感染常见菌群构成的变化,经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection,Mic

22、robiology of sepsis,Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54,经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection,22.9%,66.4%,绿脓杆菌13.3% 肺炎克雷伯杆菌12.2% 大肠杆菌8.9% 不动杆菌7.7% 肠杆菌属7.7% 其他,内感染致病菌分布比例,院,张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查， 中华医学杂志1991年第71卷第5期,院内感染革兰阴性菌分布,*汪复，朱德妹等，2003,3,*王辉，陈民钧等，2003,3,NOSOCOMIAL PATHOGENS, I

23、CU:U.S., 1992-1999,BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌,医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,结构分类 功能分类 名称 来源 水解底物 CA抑

24、制 代表酶 (Ambler) (Bush) 丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶 质粒 青霉素类 G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-1，2 、 SHV-1 头孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-329, SHV-29 I/II/III/单环 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧苄青霉素酶 质粒 青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羟苄西林 BRO-1, -2 2e 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 头孢菌素诱导酶Cxas

25、e 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 PC/头孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 质粒 青霉素/林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 青霉素 Zinc-Lam B 3 金属酶 染色体 全部B内酰胺类 IMP-1, CcrA, L-1,内酰胺酶分类及其特性,AmpC 治疗原则,对严重感染,首选碳青酶烯类 也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素,Extended Spectrum b-Lactamas

26、es (ESBLs),质粒介导 被酶抑制剂所抑制 克雷伯菌属和大肠杆菌常见 所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上 底物亲和性不同 TEM, SHV, CTX 产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药 常规检测时可表现为敏感,ESBLs in China,SENTRY data1: 大肠杆菌ESBLs 13-35% 肺炎克雷伯菌20% CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3 华山医院, 1000菌细菌4: 51%肺炎克雷伯菌 24%大肠杆菌 多为CTX-M和TEM,1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;193 2 Li CR, I

27、nt J Antimicrob agent 2003;521 3 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;175 4 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195,E,SBL治疗原则,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素 b-内酰胺类/酶抑制剂？ 三、四代头孢菌素？,2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。,体外敏感的头孢菌素能否治疗产ESBLs细菌感染？,？,Why should producers be con

28、sidered resistant to all penicillins and cephalosporins ?,接种效应Inoculum effect 高接种量时，MIC明显增加 动物试验研究Animal studies 失败: 头孢菌素 b-内酰胺酶抑制剂复合制剂卡巴配能 病人资料,接种效应（Inoculum effect）,多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少 实验室中检测MIC时常用浓度为105 CFU/ml的接种量 临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为103104 CFU/ml 组织感染的病菌浓度为105107 CFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为107108 CFU/m

29、l。 接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大 当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变 抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应,标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）,Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Entero

30、bacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54,美罗培南,105,107,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,0.03 0.06,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,接种效应启示,严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦）对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠 这是为什么NCCLS规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药” 的原因,每个药物

31、都有“接种效应”！ 中国ESBL以CTX-M型为主！,产ESBL细菌抗菌药物疗效Antibiotic Therapy in the Presence of an ESBL-producing Organism,碳青霉烯显著降低产ESBL肺克菌血症的14天病死率 碳青霉烯单药优于喹诺酮或菲碳青霉烯的-内酰胺类 产ESBL细菌菌血症在5 d内应用碳青霉烯显著降低病死率,Paterson DL et al. Clin Infect Dis. 2004;39:31-37.,BLIC=-lactam/-lactamase inhibitor combination AMG=aminoglycoside

32、No Abx=no antibiotics,De-Escalation: A Multi-center Experience,398 VAP , 20研究中心 降阶梯指之一或两者:用药数量减少,抗菌谱缩窄 碳青霉烯头孢吡肟 pip/taz 喹诺酮 22.1% 降阶梯, 15.3% 升阶梯 57铜绿: 13 降阶梯, 14升阶梯 检出病原体降阶梯达26.8%，否则6.5% 恰当治疗降阶梯达27.1%，否则16.6% ( p=0.01),Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, et al. Chest 2006; 129:1210-1218,De-escalatio

33、n Reduces Mortality, Escalation Increases Mortality,IMP及MEP为相似药,均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力 均对大部分超广谱-内酰胺酶稳定 ESBLs AmpC OXA 均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌 均为治疗革兰阴性菌严重感染最有效的一线经验用药之一 均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！,绿脓杆菌的耐药机制,外排泵亢进MEPIMP 泵 A MexA-MexBOprM过度表达+/- 泵 B MexE-MexFOprN过度表达+- 外膜通透性下降（OprD缺损）+ 酶 天然来源碳青霉烯酶（L1）（嗜麦芽） 获得性碳青霉烯酶

34、B类（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1+ A类：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + D类：OXA 23-27、40、48、54+ C类：AmpC PBPs的变异 美罗培南与PBP2及PBP3亲和力更强；亚胺培南对临床分离 的铜绿假单孢菌PBP4亲和力下降（意义？）,这些差别引起了“争论”,亚胺培南： 选择出OprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药 美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及-内酰胺类 美罗培南： 我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子： OprD、 泵出系统 同时出现两个突变的频率是10-14，而非10-7,中国细菌耐药监测研究 （20002001）,

35、李家泰 李耘 王进 及中国细菌耐药监测研究组,2001年细菌耐药率,北京协和医院检验科细菌室,美罗培南对G-菌具有很强的抗菌活性 对铜绿假单胞菌保持了最高的敏感性（94.8%),高于 亚胺培南（86.9%) 对其它G-菌（除嗜麦芽窄食单胞菌和黄杆菌外）的敏 感性几乎都在95以上； 对大肠和肺克的MIC90值为亚胺培南的1/16-1/8。,总 结,CMSS（20032004）:总 结,所有肠杆菌科细菌： 碳青霉烯类保持非常高的敏感率（99） 美罗培南的MIC分布比亚胺培南低4-16倍。,Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,绿脓假单胞菌：

36、只有美罗培南敏感率超过80（84.0%） 明显优于亚胺培南(72.5%),鲍曼不动杆菌： 碳青霉烯类敏感性仍为最高,洋葱伯克霍尔德菌： 美罗培南敏感性最强 ， 亚胺培南最弱,产ESBL 细菌感染的危险因素,Prospective observational study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals 30.8% nosocomial, 43.5% in ICU with ESBLs ESBLs危险因素:先期使用氧亚氨基-内酰胺类抗菌药物(过去14天内使用2 d) (OR=

37、3.9). 没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类 其它危险因素: TPN, 肾功衰竭,烧伤 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.,VAP细菌学:抗菌药物使用与耐药菌感染的关系,135 次VAP, 57% 由于潜在耐药革兰阳性或阴性菌所致 55% 年感染, 31% 只有革兰阳性菌, 42% 只有革兰阴性菌 分为4组 :MV 时间( 7 days), 先期抗菌药物 如MV 7 d ,+ 先期应用抗菌药物(n=84), 59% 细菌为MDR. 抗假单孢菌治疗万古霉素有效率 80%,Trouillet et al :AJRC

38、CM 1998; 157: 531,Recent Antibiotic Therapy and Pseudomonal Resistance,Trouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054.,铜绿VAP: 34株派拉西林耐药; 101株派拉西林敏感 发生VAP15天内使用抗菌药物 （亚胺培南, 3代头孢和喹诺酮)增加铜绿假单孢菌对同种药物的耐药性,aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05,影响细菌学的修正因子,革兰阴性肠杆菌 住护理院、基础心肺疾病、多种内科合并症 近期抗感染药物治疗 铜绿假单孢菌 结构性肺病(

39、支扩) 糖皮质激素( 10mg强的松/天) 过去的一个月使用广谱抗生素7天 营养不良,厌氧菌误吸因素 易患因素：老年、脑血管病 临床综合征：吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸、支气管扩张 、,肺孢子菌 免疫缺陷宿主 相对特异的临床表现 结核分枝杆菌,影响细菌学的修正因子,肺孢子菌肺炎,江永林,对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？,De-escalating strategy-how?,怀疑HAP, VAP 或HCAP,取得LRT标本培养(定量或者半定量) 171:388-416.,用CPIS判断VAP病情变化

40、,63例机械通气 72 hrs病人 证实VAP：血培养或BALF培养. CPIS测定: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明显下降(p0.001) 30例存活者下降明显 33例死亡者下降不明显 CPIS中,只有PaO2/FIO2 能在VAP+3预示生存和死亡 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682,Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682,Simplified Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS演变,Ove

41、rall (n=63),Non-survivors (n=33),Survivors (n=30),抗感染是否充分与CPIS,抗感染治疗充分,抗感染治疗不充分,抗感染治疗不充分,抗感染治疗充分,通过降阶梯策略实现VAP单药治疗,开始联合治疗, 通过降阶梯策略达到单药治疗 铜绿感染联合氨基糖苷并不好于单药, 但为确保广覆盖初始建议使用。5天后停用氨基糖苷类改为单药治疗 尽管氨基糖苷类存在诸多问题 (穿透性,毒性),但是其它方案(喹诺酮/beta-内酰胺类) 尚未证实,非铜绿感染一旦明确病原学降阶梯为单药治疗 下列药物单药治疗恰当,但包含重症肺炎的研究不多 环丙,亚胺培南(Fink MP, et

42、al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:547-557.) 美罗培南,头孢吡肟， pip/taz，包括大剂量左氧氟沙星 （Clin Ther 2003; 25: 485）,培养阴性时如何施行降阶梯策略?,预计没有耐药菌用已知有效的单药治疗 临床观察和培养阴性结果 回顾性诊断否定肺炎停药 膨胀不全 充血性心力衰竭 应用临床治疗缩短疗程,抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling)

43、 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in

44、 critically ill patients,抗菌治疗的疗程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia,前瞻,随机,双盲临床研究 51 法国ICUs 至少进行机械通气48 hs 药物由治疗医生选择 方案遵从ATS 指南 主要观察指标 病死率 微生物学证实的感染复发 VAP发生后28天不用抗菌药物的时间,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,8 vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associate

45、d Pneumonia (contd),Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-cours

46、e therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,联合用药的理由,协同作用铜绿假单孢菌菌血症 补充单一用药的抗菌谱不足！ 防止单药治疗中出现耐药？,抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guide

47、lines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization S

48、trategies）,危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,药效学研究Pharmacodynamic Studies,体外（In vitro） 静态（static）:MIC, timekill（PK/PD）, PAE, MPC 动态（dynamic）: in vitro modeling 体内（In vivo）动物(animal) various animal models of infection (colony-forming units CFU, survival, PAE) i

49、mmunocompetent vs immunocompromised Ex vivo linking of MIC data with pharmacodynamic profile to predict likelihood of optimal exposure (Monte Carlo simulation) 体内（In vivo）人类 (human) clinical trials linking pharmacokinetics to microbiological clinical outcome,药效学指标反映体内活性Pharmacodynamic Parameters（In

50、Vivo Potency),0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press), -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure, -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for

51、different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40%,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,Maxim

52、izing TMIC 提高剂量安全性前体 增加给药频率 延长输注时间, -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-res

53、istant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,De

54、termining probability of target attainment in the patient population,Monte Carlo simulation 确定抗菌药物活性指标(如MIC分布；MYSTIC)的分布 确定细菌与抗菌药物作用指标(如AUC:MIC ； TMIC)的分布 计算机程序随机选择上述分布中的指标，计算出达到预设指标如AUC:MIC 或TMIC的概率,Nicolau 111(9A):13S18S,Random pharmacokinetics and MIC values from dataset,Calculate pharmacodynamic

55、 parameter,Plot results in a probability chart,Dudley 3:515521,OPTAMA: North America,EC = E coli; KP = K pneumoniae; AB = A baumannii; PSA = P aeruginosa; indicates not tested; pip/taz = piperacillin/tazobactam,Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2464-2470.,Comparison of 2002 50% (pe

56、nicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones),%S 93 vs 79,Comparison of 2002 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones),%S 92 vs 90,%S 87 vs 88,%S 74 vs 75,%S 88 vs 82,The OPTAMA Program: Improving Applicability,Focus of important causes of infection rel

57、ated morbidity and mortality Primary bacteremia Nosocomial pneumonia Incorporate probability of pathogen mix Utilize Monte Carlo simulation to incorporate the variability in patient pharmacokinetics and MICs,Fluoroquinolones versus Beta-lactams for Empiric Treatment of Nosocomial Bloodstream Infecti

58、ons5000 subject Monte Carlo simulation,CFR = Cumulative Fraction of Response against 303 bacteria causing bloodstream infections from the MYSTIC 2003 surveillance study. Bactericidal targets 40% fTMIC for carbapenems, 50% fTMIC for other beta-lactams, and AUC/MIC 125 for ciprofloxacin.,Maglio D, et al. Clin Ther 2005;27:1032-42.,Rank o