第二章 液体制剂2

1、.,混悬剂-难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。,一、概 述,第六节 混悬剂,A suspension is a heterogeneous fluid containing solid particles that are sufficiently large (usually larger than 0.5 micrometer) for sedimentation.,.,粒度：0.510 m 分散介质：水、植物油 热力学、动力学不稳定 非均匀分散体系 液体混悬剂和干混悬剂,按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂,1.混

2、悬剂特征,.,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用 药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时 使药物产生缓释作用,2.适于制成混悬剂的药物应具备的条件,注意,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用,.,化学性质稳定 微粒大小适宜 混悬物沉降速度慢，不结块，易再分散 粘度适当,2. 质量要求,.,1混悬粒子的沉降速度,Stokes定律： V = 2 r2( 1- 2)g / 9,沉降速度,微粒密度,介质密度,微粒半径,分散介质的黏度,重力加速度,.,增加混悬剂动力稳定性的主要方法 尽量减小微粒半径； 增加分散介质的黏度，减小固体微粒与

3、分散介质间的密度差。,粉碎、研磨等,加入高分子助悬剂,.,混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与电位（主） 双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结（疏水性药物弱） 向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝,2混悬微粒的荷电与水化,.,3絮凝与反絮凝,絮凝-在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝.,混悬微粒絮凝特点： 沉降速度快 沉降体积大 振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,2025 mV,常用絮凝剂 枸橼酸

4、盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物,絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质,.,Ilustration of DLVO theory: The interaction of two charged particles as a function of interparticle distance. (Derjaguin, Landau, Verwey, Overbeek),.,4结晶增大与转型,小微粒,大微粒,放 置 过 程 中,微粒沉降速度,抑制剂阻止晶体变化.,Ostwald Freundlich equation,.,5分散相的浓度和温度,同一分散介质中，浓度，稳定性。,温度可影响药物的溶解度、

5、溶解速度、 沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状 结构等。,.,三、混悬剂的稳定剂,助悬剂 润湿剂 絮凝剂和反絮凝剂,.,1助悬剂,增加分散介质黏度 增加微粒亲水性， 形成保护膜，阻碍合 并、絮凝，并防止结 晶转型 触变胶具有触变性,低分子助悬剂 如甘油、糖浆剂等 高分子助悬剂 阿拉伯胶、西黄蓍胶， 聚维酮、羧甲基纤维素 钠，触变胶，硅皂土等,作用,品种,.,2润湿剂,界面张力，疏水 性药物的亲水性，促 使疏水微粒被水湿润,常用HLB值在711之间的 表面活性剂，如聚山梨酯 类Tween、泊洛沙姆、 聚氧乙烯蓖麻油类等,作用,品种,.,3絮凝剂与反絮凝剂,絮凝剂使混悬剂处于 絮凝状态，以增加混 悬

6、剂的稳定性； 反絮凝剂可增加混悬 剂流动性，使之易于 倾倒，方便使用,常用枸橼酸盐、酒石酸 盐、磷酸盐及一些氯化 物等,作用,品种,.,四、混悬剂的制备,关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法： 分 散 法 凝 聚 法,.,（1）分散法 1.工艺流程,2. 操作要点： 亲水性药物：加液研磨 疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨 质重、硬度大的药物：水飞法 制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨,.,例 复方硫洗剂的制备 处方 沉降硫 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 羧甲基纤维素钠5g 甘油 100ml 纯化水 加至1000ml,分析1）硫磺为强疏水

7、性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；2）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；3）樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,.,沉降硫,甘油,200ml 羧甲基 纤维素钠胶浆,200ml 硫酸锌溶液,樟脑醑,【制法】,制法 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。,.,（2）凝聚法 1物理凝聚法 将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中

8、凝聚成混悬液的方法 2化学凝聚法 用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。,.,五、混悬剂质量评价,1微粒大小的测定 显微镜法、库 尔特计数法、浊度法、光散射法等 2沉降体积比的测定评价混悬剂的 稳定性及稳定剂的效果 3絮凝度的测定 评价絮凝剂的效 果、预测混悬 剂的稳定性 4重新分散试验 考察混悬剂再分 散性能 5电位测定 6. 流变学测定以粘度计测流动曲线,.,沉降体积比F测定,絮凝度测定,F值大混悬剂稳定,值大絮凝效果好 混悬剂稳定,.,第七节 乳 剂 (Emulsions),乳剂-指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态(分散相）分散在另

9、一种液体中（连续相）形成的非均匀分散的液体制剂。,分散,一种液体,另一种液体,乳剂,非均相,An emulsion is a mixture of two or more immiscible (unblendable) liquids, and one liquid (the dispersed phase) is dispersed in the other (the continuous phase).,.,根据内、外相不同 水包油型（O/W） 油包水型（W/O） 复合型乳剂（W/OW,O/W/O）,分 类,An intravenous anesthetic agent .,.,乳剂类型

10、鉴别,O/W型与W/O乳剂的鉴别,.,根据乳滴大小，乳剂可分为 普通乳（ emulsions）1-100 m 亚微乳（submicron emulsions）0.1-1 m 微乳（microemulsions） 0.01-0.1m,分 类,.,药物制成乳剂分散度大，生物利用度提高； 油性药物制成乳剂能保证剂量准确； 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用； 外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性； 静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。,乳剂特点,.,二、乳化剂,具有较强的乳化能力； 一定的生理适应能力，无毒，无刺激性； 可以口服、外用或注射给药； 受各

11、种因素的影响小，稳定性好。,乳化剂的基本要求,.,(一)乳化剂的种类,天然乳化剂 表面活性剂类 固体粉末类 辅助乳化剂,.,非离子型表面活性剂 聚山梨酯(Tween) 脂肪酸山梨坦(Span)类 毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。,HLB值816者为O/W型乳化剂。,HLB值38者为W/O型乳化剂,1.表面活性剂类 离子型表面活性剂 具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。LDL, 硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油。,.,2天然乳化剂 多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能

12、增加乳剂的稳定性。,宜新鲜配制或加入 适宜防腐剂,性 质,常用的天然乳化剂,阿拉伯胶 适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用 西黄蓍胶 乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用 明胶 两性蛋白质，作O/W型乳化剂，常与阿拉伯胶合用 杏树胶 乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶 磷脂 乳化能力强，精制品可供静脉注射用,.,3. 固体微粒类 不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。,90时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。,固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型,.,4. 辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强

13、度增大，防止液滴合并。,增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、黄原胶等 增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、 单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等,.,(二）乳化剂的选用原则 根据乳剂的类型选择-HBL 根据乳剂的给药途径选择-毒性、刺激性 根据乳化剂性能选择-乳化剂性质 混合乳化剂的选择-改变HBL,.,三、乳剂的形成理论,1.降低表面张力 2.形成牢固的乳化膜 3.乳化剂对乳剂类型的影响 4.相比对乳剂的影响,.,1降低表面张力,乳化包括分散、稳定两个过程,指液体分散相形成液滴 均匀分散于分散介质中,实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。

14、此时，表面积和界面自由能均明显。乳滴愈细需要的能量愈多。而乳化剂使表面活性能降低。,.,单分子乳化膜：表面活性剂类（强） 多分子乳化膜：天然乳化剂类 固体微粒乳化膜 ：固体粉末类,2形成牢固乳化膜,.,亲水亲油性 大小,3.乳化剂对乳剂类型的影响,乳化剂的性质,乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度,乳化剂的用量影响液滴大小 常用量：5-100g/L；,.,4具有适宜的相比,分散相浓度一般在1050之间，相容积比在2550时乳剂稳定性好,油、水两相的容积比称为相比,.,四、乳剂的稳定性,分层,絮凝,转相,合并破裂,酸败,.,（一）分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析 分层的主要原因：密

15、度差（由重力产生）,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程 容易引起絮凝和破坏。,分层特点,.,（二）絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）,轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,.,（三）转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型； 相容积比的变化： W/O型乳剂50%-60%时易转相； O/W型乳剂90%时易转相。,转相的原因：,.,（四）合并和

16、破坏,乳剂的破裂（breaking or creaking） 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,合并(coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。,.,（五）酸败,抗氧剂 防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,.,五、乳剂的制备,1胶溶法(干胶法、湿胶法） 工艺流程：,乳化剂,油,混 合,水,初乳,水,乳剂,乳化剂,水,混 合,油,初乳,水,乳剂,湿胶法（水中乳化剂法）,干胶法（油中乳化剂法）,（一）乳剂的制备方法,.,2新生皂法,植物油,碱,搅拌 或 振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠

17、、氢氧化钙、三乙醇胺等,新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）,此法多用于乳膏剂的制备,.,3两相交替加入法,乳化剂,水,搅拌 或 振摇,乳剂,油,搅拌 或 振摇,.,4机械法,乳 剂,油相,水相,乳化剂,本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。,.,5纳米乳(10-100nm),微乳剂,油相,水相,乳化剂,薄荷油、丁香油,Tween80、Tween60,助乳化剂,fatty acid, Glycerin,.,基本型,O/W,W/O,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,6复乳,.,1乳钵 2胶体

18、磨 3超声波乳化器 4高压乳匀机 5纳米机 6微射流仪,（二）乳剂的制备设备,.,纳米机的工作示意图,試料投入！,試料吸入！,高圧送液！ Max. MPa,剪切力！ 冲击力！ (超音波高频波etc）,内流速200m/s,.,乳剂中药物的加入方法,水溶性药物先制成水溶液，可在初乳制成后加入。 油溶性药物先溶于油，乳化时尚需适当补充乳化剂用量。 在油、水两相中均不溶的药物可用亲和性大的液相研磨再将其制成乳剂。 大量生产时，药物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化。,.,例 鱼肝油乳的制备 处方 鱼肝油 368ml 吐温80 12.5g 西黄蓍胶 9g 甘油

19、19g 苯甲酸 1.5g 糖精 0.3g 杏仁油香精 2.8g 香蕉油香精 0.9g 纯化水 共制 1000ml,主药 乳化剂 辅助乳化剂 稳定剂 防腐剂 甜味剂 芳香矫味剂芳香矫味剂,.,制法 将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌 5min，用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min，投入吐温80，搅拌20min，缓慢均匀地投入鱼肝油，搅拌80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重复研磨23次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。 分析 处方中鱼肝油为主药，吐温80为12.5g乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。,.,检 查 项 目,六、乳剂的质量评定,粒径和粒度分布的测定 分层现象的观察 乳滴合并速度的测定 稳定常数的测定 黏度的测定等,.,乳剂离心前后光密度变化百分率,乳剂稳定常数Ke,乳滴合并速度测定,乳滴数量减少,.,第八节 不同给药途径用液体药剂,一、合剂 二、搽剂和涂剂 三、洗剂和冲洗剂 四、涂膜剂 五、滴耳剂,.,