德纳产品.ppt

1、前列环素（PGI2）是什么？,PGI2 是第9个被发现的前列腺素（A, B, C, - I）； PGI2 产生于血管、支气管、肾脏和肺脏等； 在病理状态下，PGI2 产生减少； PGI2 具有强的抗血小板聚集作用； PGI2 具有有效的血管扩张作用； PGI2 具有抑制胃酸分泌作用； PGI2 化学不稳定性； PGI2 血浆半衰期（t1/2）非常短，不可能口服用药。,PGI2和TXA2之间的关系,血管通畅,血小板聚集：增强 血管: 收缩,血小板聚集： 抑制 血管： 扩张,血管收缩/闭塞,出血倾向,PGI2 = TXA2,TXA2,TXA2,TXA2,PGI2,PGI2,PGI2,PGI2 TX

2、A2,PGI2TXA2,血液中PGI2浓度的随龄变化,(Murota S., Prostaglandin and pathological conditions: Tokyo Chemical Journal),各年龄组入选健康男女各5名,年龄组（年）,男性,女性,2030,3040,4050,5060,6070,25,20,15,10,5,PGI2 (ng/mL),研发德纳的历史,1976：发现PGI2 （Vane） 1979：发现一种结构稳定（m-苯丙基）的PGI2 1983：发现贝前列素钠（德纳） 1984：开始进行I期临床研究 1985：开始进行II期临床研究 1987：开始进行III

3、期临床研究 1992：德纳在日本上市,内皮细胞损伤 血小板粘附/聚集 血小板性血栓形成 血栓释放 PDGF 内膜肥厚 动脉硬化,动脉硬化过程和德纳的作用,动脉硬化过程,抗血小板聚集作用 扩张血管作用 血管内皮细胞保护作用 抗动脉硬化作用 ( 抑制内膜肥厚 ),德纳的作用,德纳对动脉硬化每个过程均具有预防作用,血小板凝集,血小板凝集的机制 血管内膜损伤或动脉粥样硬化斑块的破裂使血管内皮下的蛋白质暴露于血流之中,血流中的血小板通过其膜上的GP b受体与血管壁内皮下基质中的von Willebrand factor (vWF)蛋白结合,或通过膜上的GPb/a受体与暴露的胶原蛋白结合,从而粘附到血管壁

4、上。粘附到血管壁上的血小板被胶原蛋白、凝血酶以及血栓素、血清素、肾上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等血小板激动剂活化,活化后的血小板一方面释放出趋化因子、凝血因子和血管收缩物质等,促进凝血酶生成、血管痉挛和血小板趋化;另一方面,血小板形态发生变化,使其表面的糖蛋白GPb/a受体活化并与纤维蛋白原或vWF结合,导致血小板凝集,其中血小板GPb/a受体与纤维蛋白原或vWF结合是血小板凝集过程中的最后共同途径 氯吡格雷是ADP诱导的的血小板聚集抑制剂，它是通过直接抑制二磷酸腺苷与其受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物活化而起作用的。 氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的

5、血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 阿司匹林则是环氧合酶抑制剂,心血管损伤机制,氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的关系,PGI2,eNOS cAMP NO,PGI2,cAMP,cGMP,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,血管扩张,PGI2,贝前列素使eNOS基因活化的机制,-733,-603,前列环素的抗炎症作用,腺苷酸环化酶,PGI2,IL-1,cAMP,PKA,Rac? MEK3/6,p38MAPK,CREB,ATF2,CRE,eNOS基因,抗血小板作用 德纳抑制血液凝集和 减少血液粘稠度。,扩张血管作用 德纳扩张血管，增加血

6、流量。,血管内皮细胞保护 作用 血管内皮细胞损伤加 速动脉硬化，而德纳 可以有效保护这些内 皮细胞。,德纳 世界第一个前列环素（PGI2 ）衍生物口服制剂产品,四肢冷感的改善效果,(阪口周吉：現代医療. 24(特) : 119, 1992),18.6,22.4,34.8,21.1,28.6,30.4,32.3,29.2,27.3,26.1,20.5,24.2,16.8,11.2,9.9,6.8,28.0,5.0,2.5,4.3,0,50,100,给药前,2周后,4周后,6周后,(),（数值为%）,高度,中等度,轻度,极轻度,无症状,（慢性动脉闭塞症患者、n=161）,德纳120g/日给药6周,

7、四肢冷感的程度：以无症状极轻度轻度中等度高度的5个阶段进行评价。,四肢冷感的重症度推移,DOR-335,39.8,50.9,58.4,67.1,自觉症状的改善效果,(豊田隆謙 他 : 内分泌糖尿病科8(1) : 104, 1999),（糖尿病合并ASO的患者）,100,80,60,40,20,0,给药前,1个月后,3个月后,6个月后,(）,100,80,60,40,20,0,给药前,1个月后,3个月后,6个月后,(）,冷感,麻木感,*：P0.05*：P0.01,(n47),(n46),*,*,*,*,*,*,德纳 120g / 日6个月,*,*,德纳治疗ASO合并糖尿病的研究- 自觉症状的变化

8、 -,无,四肢冷感的改善 (n=46),麻木的改善 (n=47),用药前,（Endocrinology & Diabetology 8 (1): 104-114, Jan, 1999）,重,中,轻,* : p0.05 * : p0.01,1个月,3个月,6个月,0,20,40,60,80,100,(%),*,*,*,用药前,1个月,3个月,6个月,0,20,40,60,80,100,(%),*,德纳对于ASO患者心血管事件的影响（BERCI ）,心血管事件发生率,4.8,8.90,0.00,2.00,4.00,6.00,8.00,10.00,贝前列素组,安慰剂组,减少46%,心 血 管 事 件

9、 发 生 率,N=209，40ug/3次/日 N=213，3次/日,评价时间：6个月,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,(10/209),(19/213),德纳对于ASO患者心脑血管及下肢症状恶化事件的影响（BERCI）,2.30%,下肢症状恶化发生率,3.8%,6.60%,1%,心脑血管事件,下 肢 症 状 恶 化 及 心 脑 血 管 事 件,N=209，40ug/3次/日 N=213，3次/日,减少42%,减少57%,评价时间：6个月,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,德纳对于ASO患者心血管事件的影响（US Trial）,N=385.120ug/3次/日 N=

10、377.3次/日,7.30%,11.40%,贝前列素组,安慰剂组,心 血 管 事 件 发 生 率,减少36%,(28/385),(43/377),评价时间：6个月,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,德纳对于ASO患者心脑血管及下肢症状恶化事件的影响（US Trial）,2.60%,4.20%,4.70%,7.20%,下肢症状恶化发生率,心脑血管事件,减少38%,减少35%,下 肢 症 状 恶 化 及 心 脑 血 管 事 件 发 生 率,N=385.120ug/3次/日 N=377.3次/日,评价时间：6个月,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,西洛他唑对于ASO患者心

11、血管事件的影响(1),心血管事件发生率,6.30%,6.50%,7.70%,0.00%,1.00%,2.00%,3.00%,4.00%,5.00%,6.00%,7.00%,8.00%,9.00%,西洛他唑组1,西洛他唑组2,安慰剂组,心 血 管 事 件 发 生 率,n=303.100mg/2次 n=308.200mg/2次 n=299. 3次,P0.05,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,评价时间：6个月,西洛他唑对ASO患者心血管事件的影响(2),0.60%,0.50%,1.50%,1.10%,0.00%,0.20%,0.40%,0.60%,0.80%,1.00%,1.20%,

12、1.40%,1.60%,心血管死亡,心肌梗塞,心 血 管 死 亡 及 心 梗 发 生 率,N=2000 评价时间：6个月,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,德纳对于全身血管事件的荟萃分析,6.40%,(38/594),10.50%,贝前列素组,安慰剂组,减少39%,P=0.012,Circulation (2000US Trial),Coll cardiol(2003 BERCI),(62/590),Hidedi Origasa,重松宏日本药物流行病学杂志 9(2) 2004年12月：45,全 身 血 管 事 件 发 生 率,DORNER(贝前列素钠)对下肢旁路术后5年生存率的改

13、善作用,0 2 4 6 8 10,100 80 60 40 20 0,(%),对象：1990年1月1999年8月的10年间接受了股腘(F-P)旁路术(分流术)的患者496例、564肢 方法：分为服用了DORNER的患者和未服用DORNER的患者两组，对各组的生命预后情况进行回顾性调查。,Wilcoxon检验p0.0310， Logrank检验p0.0164 DORNER给药组(n214) 5年生存率86.5,结果： 术后使用的药物有DORNER、西洛他唑、华法林等， 就每种药物对长期预后的影响进行单变量分析时，仅确认DORNER有显著 改善。进而，在抽出有助于预后的可能性高的因素进行逻辑回归分

14、析时， 证实贝前列素是可以改善长期预后的因素。,老龄* p=0.051 1.038 性别(男性) p0.154 0.55 糖尿病 p0.412 1.293 高脂血症 p0.060 0.474 脑梗塞 p0.027* 1.97 慢性肾功能衰竭 p 0.001* 6.147 手术时间 p0.128 2.286 涤纶修复术 p 0.001* 3.536 DORNER p0.006* 0.432,非DORNER给药组(n262) 5年生存率75.3,西部俊哉日血外会志14：63 -72，2005,德纳对下肢动脉术后预防旁路移植术闭塞的作用,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18,1 0.8

15、0.6 0.4 0.2 0,年,累 积 未 闭 率,服用德纳,未服用德纳,Mikiko Murakami: Annual of vascular surgery.vol.19,No.6,2005,术后药物治疗 西洛他唑 37 德纳 33 氯化沙格雷酯 5 华法令 5,P=0.0082,N=90,德纳与阿司匹林合用对血小板凝集功能的影响,77%,64%,63%,80%,42%,34%,ADP凝集,胶原凝集,治疗前,阿司匹林单用,阿司匹林+德纳,P0.01,P0.01,P0.01,N=15 N=15,81mg/日 N=21,60ug/日,工藤学.Japan J Stroke17:356-361.1

16、995,德纳与阿司匹林合用对血小板凝集功能的影响,7.6,6.4,6.8,4.3,6-ketoPGF1,TXB2,V,Aspirin,Aspirin+ Dorner,浓度 （pg/ml）,NS,P0.05,N=15,81mg/日 N=21,60ug/日,V,工藤学.Japan J Stroke17:356-361.1995,德纳对冠状动脉疾病患者前臂的内皮依赖性血管舒张的作用（反应性充血持续时间）,77,75,105,75,86,76,基线,4周,8周,德纳组,对照组,秒,反 应 性 充 血 持 续 时 间,P0.01,P0.05,N=14，服用德纳4周停药4周 N=11，未接受德纳治疗,德纳

17、对冠状动脉疾病患者前臂的内皮依赖性血管舒张的作用（最大前臂血流量）,22.97,28.27,22.45,23.97,德纳组,对照组,基线,4周,最 大 前 臂 血 流 量 F B F,P0.05,NS,N=14，服用德纳4周停药4周 N=11，未接受德纳治疗,(Ml/min/dl),贝前列素钠对并发闭塞性动脉硬化症的腰部脊椎管狭窄症(LSCS+ASO)的临床效果,5.3,4.6,3.8,N=18 剂量：120ug/日 观察时间：8周,Progress in Medicine Vol 26 No.2 2006.2,贝前列素钠对并发闭塞性动脉硬化症的腰部脊椎管狭窄症(LSCS+ASO)的临床效果,4.7,4.1,3.0