18、基于qbd的doe药学应用-全因子案例_W

1、 质量源于设计（QbD）IR案例分析之处方开发世纪糊涂虫 22013/8/30康美药物研究院-化学药品部QbD与ANDA申报资料-产品开发案例 1 QbD参比制剂剖析32013/8/30康美药物研究院-化学药品部 42013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD 52013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD 62013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD康美药物研究院-化学药品部7 2013/8/30分析RLD 82013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD 2 起草QTPP92013/8/30康美药物研究院-化学药品部 102013/8/30康美药物研

2、究院-化学药品部研究开发第3步列出产品质量性质第1步第2步确定CQAs起草QTPP013/8/30康美药物研究院-化学药品部11 2QTPP康美药物研究院-化学药品部 122013/8/30QTPP案例 康美药物研究院-化学药品部 132013/8/30QTPP案例 142013/8/30康美药物研究院-化学药品部QTPP案例 3 分析确定CQAs 152013/8/30康美药物研究院-化学药品部 162013/8/30康美药物研究院-化学药品部研究开发第3步列出产品质量性质第1步第2步确定CQAs关键质量属性（CQAs） 172013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs 确定

3、质量属性是否对产品安全、有效性是关键的？ No or low potential不是CQAs是否受处方、工艺影响吗？ 不作为风险评估的CQAsCQAs是进行风险评估的CQAs182013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs 192013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部20 分析确定CQAs21 2013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs 4222013/8/30康美药物研究院-化学药品部研发-原辅料，生产工艺如何影响CQAs？ 232013/8/30康美药物研究院-化学药品部研究开发第3步列出产品

4、质量性质第1步第2步确定CQAs研究开发 242013/8/30QbD之处方开发案例 252013/8/30QbD之处方开发案例 262013/8/30QbD之处方开发案例 272013/8/30干法制粒QbD之处方开发案例 282013/8/30QbD之处方开发案例 首先，得确定试验研究的响应，本试验确定响应见上表（Y1-Y12）。 其次，全因子设计的计划中，最关键的是选定因子及确定它们的水平。水平选定过低或过高均不能满足设计要求。在确定的3个因 子较好的范围内，要判断哪些变量的主效应是显著的，哪些交互效应是显著的，什么条件下可以满足我们的要求。 设定3个因子及其试验水平如下： A：原料药P

5、SD(d90,m)，低水平：10，高水平：30 B：崩解剂(%)，低水平：1，高水平：5C：MCC/乳糖组合中MCC量(%)，低水平：33.3，高水平：66.7292013/8/30康美药物研究院-化学药品部QbD之处方开发案例 处方开发集中于初始风险评估中确定的高风险处方变量的评估。第一个处方研究评估了原料药粒度分布， MCC/乳糖比和崩解剂浓度对制剂 CQAs的影响。第二个处方研究以理解 处方中外加硬脂酸镁和滑石粉浓度对产品质量和生产性的影响。在实验室规模(1.0 kg, 5000单位)下进行了处方开发研究。处方开发研究#1的目的是选择MCC/乳糖比和崩解剂浓度并理 解这些变量是否与原料药

6、粒度分布存在相互作用。该研究也试图建立拟定处方的耐用性。3中心点的23全因子实验设计(DOE)用于研究这3个处方因素对表21（下表）所列响应变量 的影响。 302013/8/30康美药物研究院-化学药品部QbD之处方开发案例 312013/8/30QbD之处方开发案例 步骤1：全因子设计的计划（创建） 选择统计=DOE=因子=创建因子设计，单击打开创建因子设计对话框。选择两水平因子（默认生成元），在因子数中选择3。 322013/8/30Minitab操作与实践 单击“设计”选项，弹出“设计”选项对话框。选择“全因子”试验次数为8的那行，并在“每个区组的中心点数”中选择3，其他项保持默认（本例

7、中没有分区组，各试验点皆不需要完全复制）。单击确定。 单击“因子”选项打开，分 别填写3个因子的名称及相 应的低水平和高水平的设置。单击确定。 332013/8/30Minitab操作与实践 “选项”选项可以使用折叠设计（这是一种减少混杂的方法）、指定部分（用于设计生成）、使设计随机化以及在工作表中存储设计等。本试验，在图1-1中选项对话框内，取消选项随机化运行顺序（方便教学重现，实际工作中应钩选此项）。 342013/8/30Minitab操作与实践 “结果”选项用于控制会话窗口中显示的输出。本例中此项保持默认。单击确定， 然后形成下列表格。 352013/8/30Minitab操作与实践

8、步骤2：实验实施 按计划矩陈进行实验，得到相应的试验记录，见下表。 表1-2全因子试验设计表-含响应及试验结果 362013/8/30Minitab操作与实践 0 372013/8/3QbD之处方开发案例 步骤3：分析数据 第一步、浏览数据 浏览一下数据的基本情况，观察是事有奇异的数据存在，是否是数据传送过程中或手工输入的错误。特别关注3个中心点响应值的变化情况（应大致相同），这一点可以帮助观察在整个实验过程中，实验环境是否发生了较大的变化。 统计基本统计量图形化汇总，把4个响应变量放入变量栏内，按确定，显示如下图形化汇总。 382013/8/30Minitab操作与实践 在上述图形化汇总中没

9、有发现特别奇异的点存在，注意在这里我们并查正态性检验。 392013/8/3030 分钟溶出 汇总 7580859095100 95 % 置信区间 均值 中位数 859095100 Anderson-Darling 正态性检验A 平方0.44 P 值0.230 均值90.145 标准差8.661 方差75.007 偏度-0.48273 峰度-1.00772 N11 最 小 值 76.000 第一四分位数 84.000 中 位 数 91.000 第三四分位数 99.000 最 大 值 99.500 95% 均值置信区间 84.32795.964 95% 中位数置信区间 83.42599.000

10、95% 标准差置信区间 6.05115.199 Minitab操作与实践 下面看一下数据随运行序的趋势情况，通过散点图来观察。图形散点图， 在弹出的窗口中选择“包含连接线”，点确认。 402013/8/30Minitab操作与实践 在散点图的Y变量中输入响应变量（），在X变量中输入“运行序”，再点确认。可以看到响应变量Y随运行序的变化趋势。 从散点图可以看出，趋势 比较正常，没有出现连续 上升或下降的趋势。下面 进一步看看3个中心点实验数据是否正常，即在相同 的可控因子水平设置下， 实验环境是否稳定。在响 应与运行序的散点图中， 双点击图中的点或连接线， 在弹出的窗口中选择 “组”，并把中心点

11、放入 “用于分组的类别变量 （C）”中，再点击确认。 412013/8/3030分钟溶出 30分钟溶出 30 分钟溶出 与 运行序 的散点图 100 95 90 85 80 75 024681012 运行序 中心点 0 1 30 分钟溶出 与 运行序 的散点图 100 95 90 85 80 75 024681012 运行序 Minitab操作与实践 第二步：拟合模型 由于本例涉及同时优化四个响应，所以分析 比较复杂。我们可以先从考虑一个指标“30 分钟溶出”开始，到优化时，再共同考虑。 拟合选定模型的主要任务是根据整个试验的 目的，选定一个数学模型。通常首先可以选 定“全模型”，就是在模型中

12、包含全部因子 的主效应及全部因子的二阶交互效应。在经 过细致的分析之后，如果发现某些主效应和 二阶交互效应不显著，则在下次选定模型的 时候，应该将不显著的主效应和二阶交互效应删除。 统计DOE因子分析因子设计，打开分析因子设计对话框。 点击“项”选项后，在“模型中包含项的阶数”中选择2（表示模型中只包含2阶交互作用和主效应项，三阶以上交互作用不考虑）， 对默认的“在模型中包括中心点”保持不选。单 击确定。 422013/8/30Minitab操作与实践 在“图形”选项中，“效应图”中选择“正态”和“Pareto”，“图中的标准差”中选择“正规”，“残差图”中选择“单独示图”，单击确定。 432

13、013/8/30Minitab操作与实践 从Pareto图，初步可以判断在显著水平=0.05情况下，原料PSD（A）、崩解剂用量（B）及A*B是显著因子。从正态图也显示了在显著水平=0.05情况下，原料PSD（A）、崩解剂用量（B）及A*B是显著因子。 2013/8/3044项标准化效应的 Pareto 图 （响应为 30分钟溶出，Alpha = 0.05) 3.18 A AB B C AC ABC BC 05101520 标准化效应 因子 名称 A 原料PSD B 崩解剂（%） C MCC/填充剂（%） Minitab操作与实践 452013/8/30百分比标准化效应的正态图 （响应为 30

14、分钟溶出，Alpha = 0.05) 99 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 1 -20-15-10-505 标准化效应 效应类型不 显 著显著 因子 名称 A 原料PSD B 崩解剂（%） C MCC/填充剂（%） AB A Minitab操作与实践 下面来观察方差分析（ANOVA）结果分析要点一：分析评估回归的显著性。包含三点： （1） 看方差分析表中的总效果。方差分析表中，主效应对应的概率P值为0.000 小于显著性水平0.05，拒绝原假设，认为回归总效果是显著的。 （2） 看方差分析表中的失拟现象。方差分析表中，失拟项的P值为0.675，无法拒绝原假设，认

15、为回归方程并没有因为漏掉高阶交互作用项而产生失拟现象。 （3） 看方差分析表中的弯曲项。方差分析表中，弯曲项对应的概率P值0.325， 表明无法拒绝原假设，说明本模型中没有弯曲现象。 2013/8/304630分钟溶出 的方差分析（已编码单位） 来源自由度Seq SSAdj SSAdj MSFP 主效应3 703.865 703.865 234.622 167.22 0.000 原料PSD1 669.780 669.780 669.780 477.37 0.000 崩解剂（%）132.80532.80532.80523.38 0.008 MCC/填充剂（%）11.2801.2801.2800.

16、91 0.394 2因子交互作用340.59040.59013.5309.64 0.027 原料PSD*崩解剂（%）139.60539.60539.60528.23 0.006 原料PSD*MCC/填充剂（%）10.9800.9800.9800.70 0.450 崩解剂（%）*MCC/填充剂（%）10.0050.0050.0050.00 0.955 残差误差45.6125.6121.403 弯曲11.7671.7671.7671.38 0.325 失拟10.4050.4050.4050.24 0.675 纯误差23.4403.4401.720 合计10 750.067 Minitab操作与实践

17、 分析要点二：分析评估回归的总效果 （1） 两个确定系数R-Sq与R-Sq（调整），计算结果显示，这两个值分别为99.31%和97.69%，二者还相差一点，说明模型还有待改进的余地。 （2） 对于预测结果的整体估计。计算结果显示R-Sq和R-Sq（预测）分别为99.31%和43.95%，二者差 距比较大；残差误差的SSE为5.612，PRESS 为 420.438，两者差距也比较大；说明在本例中，如果使用现在的模型，则有较多的点与模型差距较大，模型应该进一步改进。 分析要点三：分析评估各项效应的显著性。 计算结果显示，3个主效应中，原料PSD（A）及崩解剂用量（B）是显著的，只有MCC占MCC

18、/乳糖量 （C）不显著；3个2因子水平交互效应中，只有A*B是显著的。说明本例中还有不显著的自变量和2因子 交互作用，改进模型时应该将这些主效应和交互作用删除。 472013/8/30拟合因子: 30分钟溶出 与 原料PSD, 崩解剂（%）, MCC/填充剂（%） 30分钟溶出 的估计效应和系数（已编码单位） 项效应系数 系数标准误TP 常量90.1450.3972 226.93 0.000 原料PSD-18.300 -9.1500.4658 -19.64 0.000 崩解剂（%）4.0502.0250.46584.35 0.022 MCC/填充剂（%）-0.800 -0.4000.4658-

19、0.86 0.454 原料PSD*崩解剂（%）4.450 2.225 0.4658 4.78 0.017 原料PSD*MCC/填充剂（%）-0.700 -0.350 0.4658 -0.75 0.507 崩 解 剂 （%）*MCC/ 填 充 剂 （%） -0.050 -0.025 0.4658 -0.05 0.961 原料PSD*崩解剂（%）*MCC/填充剂（%） -0.450 -0.225 0.4658 -0.48 0.662 S = 1.31748PRESS = 420.438 R-Sq = 99.31%R-Sq（预测） = 43.95%R-Sq（调整） = 97.69% Minitab操

20、作与实践 第三步：简化模型 这一步需要综合前面的分析，从上面的分析我们得知，在模型中包含不显著项，应该予以删除，所 以需要建立新的模型。 选择统计=DOE=因子=分析因子设计，打开分析因子设计对话框。主要是修改“项”选项 中的设置，在选取的项中将原料PSD（A）、崩解剂用量（B）及A*B保留，其他项皆删去，操作中 的其余各项都保持不变。单节确定。 482013/8/30Minitab操作与实践 结果如下：从方差分析表中可以看到，主效应（0.000）和2阶交互作用(0.001)对应的概率都小于显著性水平0.05， 应该拒绝原假设，认为本模型总的来说是有效的；弯曲对应的概率为0.236，大于显著性

21、水平，不应拒 绝原假设，说明本模型删除了很多项之后，并没有造成失拟的现象。 492013/8/30拟合因子: 30分钟溶出 与 原料PSD, 崩解剂（%） 30分钟溶出 的估计效应和系数（已编码单位） 项效应 系数 系数标准误 T P 常量90.145 0.3198 281.84 0.000 原料PSD-18.300 -9.150 0.3751 -24.40 0.000 崩解剂（%）4.050 2.025 0.3751 5.40 0.001 原料PSD*崩解剂（%） 4.450 2.225 0.3751 5.93 0.001 S = 1.06081 PRESS = 16.7674 R-Sq =

22、 98.95% R-Sq（预测） = 97.76% R-Sq（调整） = 98.50% 30分钟溶出 的方差分析（已编码单位） 来源自由度Seq SSAdj SSAdj MSFP 主效应2 702.585 702.585 351.292 312.17 0.000 原料PSD1 669.780 669.780 669.780 595.19 0.000 崩解剂（%）132.80532.80532.80529.15 0.001 2因子交互作用139.60539.60539.60535.19 0.001 原料PSD*崩解剂（%）139.60539.60539.60535.19 0.001 残差误差77

23、.8777.8771.125 弯曲11.7671.7671.7671.74 0.236 纯误差66.1106.1101.018 合计10 750.067 Minitab操作与实践 再看删减后的模型是否比原来的有所改进。从上述表中，可以看到，由于模型的项数减少了3项，R-Sq通常都会有微小的降低（本例由0.9931降到0.9895），但关键还是要看调整的R-Sq（调整）是否有所提高及R-Sq与R-Sq（调整）二者是否更加接近。本例 中，该值从0.9769提高到0.9850，可见删除不显著的效应之后，回归的效果明显好了； 而s的值由1.31748降为1.06081，PRESS由420.438降到1

24、6.7674，MSE的值由1.403降为1.125，再次证明删除不明显的主效应和交互效应后，回归的结果更好了。 综合来看，对模型的影响不是很大，但是由于模型项数的减少，将会大大简化回归方程与工程上的处理。 502013/8/30Minitab操作与实践 第四步：残差诊断 残差诊断的主要目的是基于残差的状况来诊断模型是否与数据拟合得比较好。 单纯从ANOVA表及回归系数的估计与检验系数两方面来分析整个结果是不完整的。可以举出这样的一些例子，其ANOVA表及回归系数结果完全相同，但它们的真实状况相差甚远。为了弥补第一步分析所得结果的不足，我们要进行残差诊断分析，如果数据和模型拟合得比较好，则残差应

25、该是 正常的。由于我们事先对选定的模型没有什么绝对的把握，因此，残差诊断是很有必要的。 512013/8/30百分比 频率残差残差30 分钟溶出 残差图 正态概率图与拟合值 992 90 1 50 0 10 -1 1 -2-101280859095100 残差拟合值 直方图与顺序 42 31 2 0 1 -1 0 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 残差观测值顺序 Minitab操作与实践 第5步：判断模型是否需要改进 经过前4步的多次反复以后，我们可以获得一个满意的回归方程：y= 112.083 -1.24875*A -1

26、.21250*B+ 0.111250*AB这就是我们先定的模型522013/8/30Minitab操作与实践 第6步：解释选定的模型 对选定的模型进行分析，主要是在拟合选定模 型后输出更多的图形和信息，并做出有意义的解释。结果如下： （1）输出主效应图及交互作用图 通过输出各因子的主效应图和交互效应图来判定。具体做法是：选择统计=DOE=因子=因子图，打开因子图对话框。选定“主效应图”和“交互作用图”，在图中使用的均值 类型中选择“数据均值”。 在主效应图的设置中，将“30分钟溶出”选入到响应中，将可用中的所有项选入所选中。在交互作用图的设置中，重复前面主效应图设置的步骤，并在“选项”中选择“

27、绘制整个交互作用图矩阵”，单击确定。 532013/8/30Minitab操作与实践 结果如下：从主效应图中可以看到，原料PSD（A）和崩解剂用量（B）二者的回归线比较陡，主 效应影响确实显著，而MCC/填充剂（C）的回归线较平，主效应影响不显著；为了使“30 分钟溶出”达到最大，A、B二因子都是取值越大越好。 542013/8/30均值30 分钟溶出 主效应图 数据均值 原料PSD崩解剂（%） 100 95 90 85 80 102030135 100 95 90 85 80 33.350.066.7 MCC/填充剂（%） 点类型角点中心 Minitab操作与实践 结果如下：从交互作用图可以

28、看出，只有A和B二者效应线明显不平行，说明二者交互作用显著。 552013/8/3030 分钟溶出 交互作用图 数据均值 135 100 90 原料P S D 80 100 90 崩解剂（% ） 80 100 90 M C C / 填充剂（% ） 80 10203033.350.066.7 MCC/填充 剂（%） 点类型33.3 角点 50.0 中心 66.7 角点 崩解 剂（%） 点类型 1 角点 3 中心 5 角点 原料PSD 点类型 10 角点 20 中心 30 角点 Minitab操作与实践 （2）输出等值线图、响应曲面图等以确认最佳设置本例中，只有原料PSD（A）和崩解剂用量（B）的交互作用显著，因此绘制这组等值线图和响应曲面图，而设定另一 个影响显著的变量（C）为最佳设置。具体操作为：选择统 计=DOE=因子=等值线/曲面图，打开等值线/曲面图 对话框。选定“等值线图”和“曲面图”。在等值线图设置 中，在因子中，X轴选为原料PSD，Y轴选为崩解剂用量， 在设置中，选择保留附加因子在高设置，并在C值中设置50， 单击确定；在曲面图设置中，X轴中选择原料PSD，Y轴中 选择崩解剂用量，单击确定。 562013/8/30Minitab操作与实践 结果如下：从等值线图和曲面图可以看出，30分钟溶出的最大值确实在PSD为10u