帕金森病.ppt

1、第五章 帕金森病（震颤麻痹）（P203)（Parkinson Disease, PD）（Paralysis agitans),简介,首先由英国医师James Parkinson 于 1817年首先描述 常见的中老年人神经系统变性疾病 发病率 :1000/10万，随年龄而增加 男性多于女性,病因,1、遗传因素 10%有家族史 与家族性PD有关的基因； -Synuclein Parkin 泛素蛋白C末端羟化酶-L1 易感基因 细胞色素P4502D6 线粒体DNA突变,病因,环境因素 工业毒素：MPTP 农业毒素：杀虫剂，除草剂 Paraquat, Rotenone,Milestone Person

2、: Langston JW Langston JW, Ballard P, Tetrud JW and Irwin I. Chronic Parkinsonism in human due to a produce of meperidine-analog synthesis. Science, 1983, 219: 979-980.,MPTP作用机制,MPP+,MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine),DA 神经元 中脑黑质致密带,星形胶质细胞,抑制线粒体呼吸连复合体1的活性 ATP减少 自由基增加,病因,年龄老化:促发因素 黑质

3、致密带多巴胺能神经元 TH DDC 纹状体DA水平,PD：多因素参与的结果,PD,老化,遗传因素,环境因素,PD：多机制作用的结果,氧化应激-自由基学说 神经递质失衡学说 细胞凋亡 转运体失调 脑内免疫炎症,病理,1、黑质DA能神经元变性缺失50%以上，黑质颜色变浅,(From human),存在于残存的多巴胺能神经元内 细胞内包涵体 主要成分：-Synuclein， Uniquitin 病理性标志和诊断标准,(From PD patients, Provided by Washington University),2、Lewy Bodies (LBs),PD发病部位,SNpc,STN,GLU

4、,GABA,.,Enk,ACh,DYN,SP,Striatum,DA,Nirgro-Striatal Pathway,3、纹状体DA耗竭,Brain stem,midbrain,生化病理,（1）黑质-纹状体通路 黑质-纹状体束 黑质生成DA 壳核、尾状核 DA 被MAO、COMT分解成DOPAC、HVA而代谢,多巴胺正常合成与代谢,catechol-O- methyltransferase,DOPAC,HVA,monoamine oxidase B,DA和Ach系统,DA,Ach,正常情况下,纹状体中DA、Ach神经递质系统失衡： DA减少 Ach系统功能相对亢进 代偿期失代偿期（ 产生症状）

5、,临床表现,发病年龄：60y 起病隐袭，缓慢发展，逐渐加重,临床表现,1、静止性震颤 (Static tremor) 首发和最常见的症状 见于 70-80% 的病人中 “搓丸样”，“点钞样” 频率: 4-6 Hz/Sec 不对称:“N” 形,临床表现,2、肌强直：铅管样、齿轮样,临床表现,3、运动迟缓：随意运动减少，始动困难， “面具脸”，“写字过小征” 言语缓慢，音量低 吞咽困难,Voluntary movements are slow and reduced: 起床 转身 行走 转换方向,随意运动缓慢、减少,面具脸 Masked face,写字过小征 (Micrographia),临床表现

6、,4、姿势步态异常 屈曲体态 慌张步态,临床表现,其它 自主神经功能障碍：脂颜，多汗，顽固性便秘， 直立性低血压 精神症状：认知功能下降，痴呆，抑郁， 幻视,诊断,年龄 病程 四项主征：2项，至少具有静止性震颤或肌强直，不对称 L-dopa治疗有效 阴性症状,辅助检查,1、生化：CSF、尿中DA分解产物HVA含量降低（常规无异常） 2、基因检测：少数家族性PD见基因突变 3、功能显像：PET、SPECT + 放射性核素 见DA转运体功能降低， D2R活性超敏/低敏 DA合成减少 4、CT、MRI无特征性变化,鉴别诊断,1、继发性PD （1）血管性PD：多发性脑梗塞 （2）药物性PD： 精神病药

7、物、胃复安、氟桂利嗪 可逆性 （3）中毒：CO、MPTP、Mn、 （4）感染：von Economo （5）外伤：拳击脑病,鉴别诊断,2、抑郁症 3、特发性震颤 4、伴发PD表现的其他神经系统变性疾病 （1）弥漫性路易体病 （2）肝豆状核变性 （3）Huntington病,PD叠加综合征 多系统萎缩：纹状体黑质变性 Shy-Drager 综合征 橄榄桥小脑萎缩 进行性核上性麻痹 皮质基底节变性,治疗,一、药物治疗 原理：恢复纹状体DA和Ach两大递质系统平衡 原则：小量开始，缓慢递增，以较小剂量获得较满意 疗效 方案个体化 目标：只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服药,治疗,1、抗ACh能

8、药物安坦 适用：震颤突出,较年轻 禁忌：前列腺肥大、青光眼 2、促进DA释放金刚烷胺、美金刚烷 适用：轻度改善少动、强直、震颤,治疗,3、补充DA复方DA（美多巴、息宁） （1）原理 DA不能透过血脑屏障 L-Dopa可透过血脑屏障，入脑后转变为DA 但95%在外周脱羧为DA，疗效差，外周副作用大 复方DA：L-Dopa+ 外周DA脱羧酶抑制剂 L-Dopa用量可减少3/4,治疗补充DA,（2）用药时机 老年人早期应用，年轻人推迟应用 （3）用药方法 小量开始，逐渐增量， 以最低有效剂量为维持量 （4）剂型： 标准剂-美多巴：L-Dopa +苄丝肼 控释剂-息宁： L-Dopa +卡比多巴 水

9、溶剂：弥散型美多巴,治疗补充DA,（4）副作用 急性副作用：恶心，呕吐，低血压，意识模糊 迟发合并症：症状波动，异动症，精神症状 (1) 症状波动： 疗效减退/剂末恶化：增加服药次数或剂量， 改用缓释剂 “开-关”现象：“开期”缓解，伴多动，“关期”加重 机制不清，加用DA受体激动剂 (2) 异动症：舞蹈症，手足徐动症 剂峰运动障碍，双相运动障碍，肌张力障碍 调整剂量，加用DA受体激动剂 (3) 精神症状：多样，氯氮平,治疗,4、DA受体激动剂 溴隐亭： D2 Pergolide：D1、D2 Pramipexole Ropinirole 5、单胺氧化酶B抑制剂 阻止神经元内DA降解成HVA，增加脑内DA的含量 Selegiline(deprenyl),治疗,6、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：