恩度在恶性浆膜腔积液中的应用.ppt

1、恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展,目录,1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 3. 总结和展望,恶性浆膜腔积液的发病情况,Euro J Cancer2006;42(5):589-597. Ann Surg, 1986,203: 644 - 651 JAMA, 1987, 257( 8 )：1088 -1092.,恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致 前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%） 恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月,恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液, 常见于消化道和妇科肿瘤, 约占腹水成因

2、的10% 约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状 mOS通常不到5个月; 消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差， 胃癌和胰腺癌（1.4月 )，结肠癌（4.7月)。,胸腔积液,腹腔积液,在肿瘤患者中大约11.6%有心脏或者心包的侵犯, 其中69%侵及心包 而心包侵犯的患者中有16%出现心包压塞症状, 往往出现在肿瘤终末期,心包积液,恶性浆膜腔积液的危害,恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能； 明显影响抗肿瘤治疗的顺利实施和效果 往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，自然生存期一般 6个月。 恶性浆膜腔积液的量和生

3、长速度与患者生存期密切相关，安全、高效的治疗仍然是临床难题和面临的挑战。,Euro J Cancer2006;42(5):589-597. Ann Surg, 1986,203: 644 - 651 JAMA, 1987, 257( 8 )：1088 -1092.,恶性浆膜腔积液的产生机制：传统观念,Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301. Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.,恶性浆膜腔积液的治疗,综合治疗手段,局部治疗 （穿刺抽液/置管引流， 腔内给药）,全身治疗：利尿、限盐，纠正低白蛋白血症；系统化疗，靶向治疗及生物治

4、疗等,细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫杉醇、BLM、MMC 、HCPT及5-Fu等；,硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；,放射性核素：如32P、198AU和131标记的 抗粘蛋白单抗等；,生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；,现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等,Eur J Cancer2006;42(5):589-597. Ann Surg, 1986,203: 644 - 651 JAMA, 1987, 257( 8 )：1088 -1092.,临床治疗的难题与挑战,效果有限，不尽人意： 虽然治疗药物

5、和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液； 存在毒性,影响治疗： 化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻； 生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏； 缺乏规范研究,证据不足： 何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。,Eur J Cancer2006;42(5):589-597.,恶性浆膜腔积液治疗指南,European Journal of Cancer2006;42(5):589-597.,恶性浆膜腔积液治疗指南,专家推荐级别比较低：

6、都是“D”级！,Eur J Cancer2006;42(5):589-597.,恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念,近年的研究表明： 免疫调节因子 白介素-2(IL-2) 肿瘤坏死因子(TNF） 干扰素(INF)等,诱导血管通透性的因子 - 血管内皮生长因子（VEGF） - 金属基质蛋白酶（MMPs）等,两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，发挥了十分重要的作用!,World Gastrointest Surg，2012 , 4(4):87-95. Internatioal Journal of Clinical Oncology .2013, (1)：1-9.,血管内皮生长因子（VEGF）：

7、最重要的促血管生成因子 调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质。 多项研究业已表明： 人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高; 浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致; 抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。,1. World Gastrointest Surg，2012 ，4(4):87-95. 2. Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.,恶性浆膜腔积液的产生,基质金属蛋白酶（MMPs）,基质金属蛋白酶

8、（MMPs）: 一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca+、Zn+等金属离子作为辅助因子而得名。 主要的生理作用是降解细胞外基质。MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。 由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。,World Gastrointest Surg，2012 ， 4(4):87-95. Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.,针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗） 可能会成为治疗恶性腹

9、腔积液的有效途径,目录,1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 3. 总结和展望,新型的重组人血管内皮抑素（Endostar, 恩度）,系天然蛋白的改构； 更高活性,更加稳定和更高得率；分子量：20KD, 半衰期约为10小时； 荣获2008年度国家科学技术发明二等奖和第十届中国专利金奖,恩度：新型的重组人血管内皮抑素,IUBMB Life, 2009,61(6):613-26. Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,恩度：有效抑制VEGF诱导胞内酪氨酸激酶磷酸化信号,BBRC, 2007，

10、14;361(1):79-84.,恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,Endostatin (ENDOSTAR),Endothelial cell,VEGF-C,VEGF-B,恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括通过抑制VEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用,BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6. Pathol Oncol Res, 2012,1

11、8(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res.2003;63(23):8345-50.,恩度下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达,Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(8):1013-20.,恩度：抗肿瘤血管生成机制,Cancer Treat Rev.2014 ，;40(4):548-57.,内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用,VEGF/VFGFR MMP Integrin:v3 FGF/FGFR PDGF/ PDGFR Nucleolin Phenotype ,恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液6篇

12、META分析一致验证了其安全有效性,【1】中国医药导报, 2015,12(28):103-107； 【2】 Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16(18):8637-44. 【3】临床肿瘤学杂志, 2015,(12):1117-1123； 【4】实用癌症杂志,2016,03:411-416.；【5】肿瘤学杂志,2016,05:410-416；【6】 BMC Cancer, 2016,16(1):888.,采用RevMan 5.2 软件进行统计学处理对结局指标均采用相对危险度(RR)为效应量,各效应量以95%可信区间(CI)表示各项纳入研究结果间的异质性采用2检验,各研

13、究间无统计学异质性采用固定效应模型,有统计学异质性用随机效应模型潜在的发表偏倚分析采用漏斗图进行分析对无法合并的研究结果统计量及相关参数作描述性分析评价,统计学分析,恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液META分析的结论汇总与展望,然而，以上Meta分析也存在着一些局限性，仍需进行前瞻性、大样本、随机对照的多中心临床研究，有目的、有计划的探索恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性浆膜腔腔积液的最佳用药模式，为临床用药提供试验依据和规范。,展望,【1】中国医药导报, 2015,12(28):103-107； 【2】 Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16(18):863

14、7-44. 【3】临床肿瘤学杂志, 2015,(12):1117-1123； 【4】实用癌症杂志,2016,03:411-416.；【5】肿瘤学杂志,2016,05:410-416；【6】 BMC Cancer, 2016,16(1):888.,Endostarand/or Cisplatin for Treatment of Malignant PleuralEffusionor Ascites（NCT01327235）腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心期临床研究（NCT 01327235）PI : 秦叔逵， 梁 军,研究设计,A组：胸腔恩度给药, 45m

15、g/次，腹腔给药60mg /次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程,病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤 中等量以上胸腹腔积液 年龄18岁75周岁； ECOG评分02分； 预计生存期2个月 分层因素 初治vs.复治 胸腔积液vs.腹腔积液,主要评价指标：ORR 次要评价指标：TTP, QOL评分（EORTC-QLQ C30和KPS），安全性（NCI-CTC AE V3.0）,B组：胸腹腔给PDD,均为40mg/次， d1, d4,d7； 3次为1个疗程，最多2个疗程,C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg /次，同时PDD 40mg/次， d1,d4,d7； 3次

16、为1个疗程，最多2个疗程,1:1:1,R,病例入选情况-不同中心入组人数分布,病例入选情况：肿瘤类型分布（FAS集）,最常见肿瘤类型：肺癌109例（34.38%），胃食管70例（20.95%），卵巢癌34例（10.73%），乳腺癌38例（11.99%），肠癌30例（9.46%），胰腺癌11例（3.47%） 其他少见肿瘤类型包括：肾癌、肠系膜平滑肌瘤、胆管癌、胆囊癌、间皮瘤、骨肉瘤、膀胱癌、脐尿管癌以及子宫肉瘤等。,入组患者基线状态：均衡性良好,腔内治疗用药次数分析：A组依从性更好,试验期间拟计划开展2个疗程，共计6次腔内治疗。A、B、C各组完成6次腔内治疗的患者分别为58.09%，44.23%

17、和48.14%（P=0.0367）；在 用药依从性方面，恩度组具有一定的优势。,客观缓解率-总体人群,客观缓解率-分层分析（血性、非血性积液）,C组vs B组 分层因素优势分析（FAS集）,分层分析显示：女性、积液引流充分、既往未有腔内治疗、积液初治、血性积液，胸水等，C组（恩度+顺铂）的客观缓解率均显著高于B组（顺铂单药）。,A组vs B组 分层因素优势分析（FAS集）,分层分析显示：A组（恩度单药）与B组（顺铂单药）总体客观缓解率相当，而在血性积液方面A组缓解率显著优于B组。 胸水方面，A组也具有一定的疗效优势。,QOL改善情况分析,FAS集分析，在QoL改善方面，用药第3次（即第1个疗程

18、）后三组间有统计学差异，恩度组改善率最高（P=0.0004）；用药第6次后（即第2个疗程后），恩度组的改善率仍然最高。,疾病进展时间（TTP）,恩度联合顺铂组、恩度单药组较顺铂单药组能显著延长TTP，降低疾病进展风险接近60%,44.95d,68.87d,69.03d,不良反应*发生例数/不良反应分级分析,恩度胸腹腔腔内治疗不良反应发生率远远要低于顺铂组，耐受性更好（P=0.0000）。恩度联合顺铂腔内治疗，未增加毒性（P=0.8448）。,恩度单药组1-2级ADR发生率较其他两组要低，而恩度联合顺铂组与顺铂组相当；3-4级ADR发生率，三组间差异无统计学意义（P=0.1774）。,*不良反应与药物的关系判定：肯定有关、可能和不确在统计时均应该判为与药物治疗，作为不良反应进行统计。,安全性：非血液系统不良反应,恩度单药治疗的以下不良反应发生率显著低于顺铂组，包括恶心呕吐、BUN增加、肌酐升高和食欲下降.,因不良反应暂停使用和减少剂量病例分析,因不良反应暂停药物的患者A组3例（2.85%），B组11例（10.57%），C组18例（16.66%），A组较B组差异具有统计学意义（P=0.0216），B组较C组差异无统计学意义（P=0.1949）。恩度腔内灌注，因病人的耐受性而终止或暂