从麦冬入手_探讨中药材现代系统研究的思路与方法

1、从麦冬入手, 探讨中药材现代系统研究的思路与方法余伯阳*中国药科大学, 南京 210009摘要以中药材麦冬的现代研究为例, 通过对本课题组 20 多年来进行麦冬类中药材系统研究过程中所取得经验的实例分析, 探讨中药材现代研究的思路与方法。并以此文纪念徐国钧院士诞辰 84 周年。关键词中药材; 现代研究; 思路与方法; 麦冬中图分类号R93文献标识码A文章编号1672 3651( 2007) 01 0010 05中医药是我国劳动人民数千年来与疾病作斗争所创造的物质财富, 对中华民族的繁衍昌盛起着重要的作用, 应用现代科学技术发掘整理和提高祖国医药学宝库, 是时代赋予我们的神圣使命。作者1982

2、年考入中国药科大学, 师从徐国钧院士攻读生药学硕士、博士学位, 此后, 在徐国钧先生的引导下, 进行中药的现代研究。自 1983 年以来先后在国家攻关计划、863 计划、国家自然科学基金、霍英东教育基金及其他部省级科研项目的资助下, 对麦冬类中药从资源调查、中药鉴定、质量分析、药效物质基础、药效作用特点及作用机制、新药研制等多方面、多角度开展了系统地研究。现将课题组的研究体会和取得的进展撰文, 谨以此文怀念本刊原主编, 作者的导师徐国钧院士。麦冬为常用中药, 具有润肺生津、养阴清热的功能; 主治热病伤津, 心烦口渴等症。麦冬始载于神农本草经 , 历代重要本草均有记载, 从描述看有多种不同的植物

3、来源。1995 年版以前的中国药典仅收载百合科植物麦冬 Ophiop ogon japonicus ( L. f. ) Ker Gawl. 一种。但据文献报道和实地调查, 全国各地以麦冬和野麦冬为名的有沿阶草属( Ophio pogon Ker Gawl. ) 和山麦冬属( Liriope Lour. ) 的多种植物, 有的已形成相当的栽培和生产规模, 如麦冬 O . japonicus (L . f) Ker Gawl. 、湖北麦冬 L . spicata ( Thunb. ) Lour. var. prolif era Y. T. Ma、短葶山麦冬收稿日期2006 11 10* 通讯作者

4、余伯阳: 研究员, 博导, Tel: 025 85391042, E mail: boyangyu59 163. comL . muscari ( Decne. ) Bailey 等。近代国内外虽对麦冬有一定的研究, 但我国产麦冬尚存在不少问题急需解决, 如基源种类的争议, 资源状况, 药材的鉴定, 质量评价方法的建立, 质量评价指标的确证 , 活性物质基础的阐明, 药效作用特点及其机制的探索、资源与活性成分的开发利用等方面均缺乏系统深入的研究。本研究拟通过典型中药材的系统研究入手, 探讨中药材现代研究的思路与方法。1 朔古查今, 正本清源常用中药材往往有悠久的应用历史, 但在长期的使用过程中

5、, 所使用的品种和产地可能会发生一些变化, 了解中药材古代的使用情况, 并通过对目前国内该类中药材的资源和民间使用情况进行实地、实物的考察, 是进行中药资源研究的重要环节。在研究过程中, 如何看待前人的研究结果,如何合理有效地利用现代科学技术解决历史上有争议的问题是我们开展有特色创新研究的重要切入点。在对麦冬同类中药材的资源研究中, 通过本草考证发现, 麦冬始载于 神农本草经 , 在历代重要本草的记载中, 从描述看有多种不同的植物来源。古代药用麦冬主要基源植物为百合科植物麦冬 O. japonicus, 还有数种不同植物来源, 如湖北随州产麦冬图似山麦冬。通过对本草和地方志考察还证明浙江、四川

6、作为麦冬主产地有悠久历史。在此基础上选择浙江、四川、贵州、云南、湖南、湖北、福建、江苏、安徽等麦冬主产地和分布较广的省区进行了麦冬资源调查, 走访了药农和当地药10Chin J Nat MedJan. 2007Vol 5No 1中国天然药物 2007 年 1 月 第5 卷 第 1 期材公司, 采集了大量的植物标本, 通过分类学研究鉴定出沿阶草属( Ophiopogon Ker Gawl. ) 和山麦冬属( Liriope Lour. ) 植物 26 种( 变种) 。由于麦冬类植物在非花果期, 外形极为相似, 分类鉴定有一定的困难, 我们首次利用扫描电子显微镜观察比较了各种植物叶表面特征, 并将

7、此类特征作为分类鉴别的依据之一, 为中药原植物鉴定提供了一种新的方法 1, 2 。在查阅文献的过程中, 我们发现国内外对我国浙江产麦冬的基源植物种存在争议, 木村康一等日本学者将移栽日本的杭州产麦冬定为一新种 O . chekiangensis K. Kimura et Migo, 这个结论是否科学可靠? 带着这个问题我们利用比较形态学和数值分类方法研究证明有争议的浙江产麦冬基源植物种仍为麦冬 O . japonicus ( L. f) Ker Gawl. 3 ; 研究中发现的另一个问题是湖北麦冬的基源, 湖北麦冬的形态特点是植物开花后, 不结果实, 而是在花腋处生长出小植株, 据此马元俊等将

8、其定为山麦冬的新变种 L . spicata ( Thunb. ) Lour. var. prolifera Y. T. Ma, 这个分类合理吗? 就此我们运用发育解剖学, 细胞学和 RAPD 等现代研究手段,研究揭示湖北麦冬应为山麦冬属和沿阶草属植物的杂交种 4 。而山麦冬属的另一个分类争议问题是阔叶山麦冬与短葶山麦冬的分类关系, 对此我们利用 RAPD 技术和数值分类学研究表明短葶山麦冬 L . muscari 与阔叶山麦冬L . platyphylla Wanget Tang 不应等同为两个种, 后者应为前者的阔叶变种 5 。2 继承发展、拓展药材鉴定新方法中药材通常采用性状、显微、理化

9、等方法进行鉴别, 但对于单子叶植物来说, 其形状较为相似、组织构造也较简单, 如何有效地对一类药材中的不同品种进行有效鉴别, 对于研究者来说是一个挑战。在对 16 种麦冬类药材的鉴定研究中, 我们偶然发现其外皮层的表面观及外皮层与其下部组织之间的排列关系, 对药材中间鉴别具有重要意义, 因此首次在中药显微鉴别中引入根外皮层表面观作为鉴别特征, 为中药显微鉴别提供了新的思路与观测点特征 1, 6 。中药材的理化分析往往需要把待测物质从药材中提取出来。早在上世纪 80 年代末期, X 衍射、近红外无损伤检测技术在国内还未实现, 能否利用当时的条件进行非提取方式的药材理化分析鉴别呢? 我们率先利用高

10、分辨裂解气相色谱与模式识别联用技术, 通过特征指纹图谱分析建立了麦冬类药材鉴定的新方法 7 ; 随着对麦冬化学成分研究的不断深入, 我们又利用从麦冬类植物中分得的 45 种甾体皂苷和 5 种高异黄酮为对照品,对 16 种麦冬药材中的化学成分进行了分析比较 8 。3 夯实基础, 物质基础研究与质量分析研究相结合中药材质量控制的关键是对药效物质基础含量的控制, 麦冬由于含有大量的极性物质, 提取分离困难。而其主要成分甾体皂苷的结构鉴定在上世纪七、八十年代也较为困难, 在徐国钧院士的指导下, 我们通过国际合作开始了麦冬化学成分的研究, 在此后的十多年中我们通过不断地探索研究先后从麦冬类药材的主流品种

11、麦冬、湖北麦冬、短葶山麦冬中分离得到了甾体、萜类、生物碱、黄酮、蒽醌、酚类、有机酸、神经鞘酯类等多种化合物类型的近百个化合物, 其中 28 个新化合物, 15 个化合物为首次从沿阶草属发现, 22 个化合物为首次从山麦冬属分得 1, 9 15 。在以上研究的基础上,对麦冬类中药材化学成分相关性进行了归纳探讨 , 提出甾体皂苷为麦冬和短葶山麦冬共性成分,也是山麦冬可替代麦冬入药的主要依据; 酰胺生物碱类为两属新发现的共有成分; 三萜和倍半萜也是两类植物中新发现的共有成分。两属化学成分的差异主要在于高异黄酮类化合物; 首次从短葶山麦冬中得到大量存在于低等海洋生物中具有良好的抗肿瘤、抗病毒和免疫促进

12、作用的神经鞘酯类化合物, 为麦冬类中药的化学成分研究增添了新的数据。这些研究为进一步开展麦冬类中药材的质量分析奠定了基础。研究显示甾体皂苷是麦冬主流品种的共有成分, 药理活性研究也证实甾体皂苷是麦冬的主要活性成分, 这样我们将皂苷类成分作为麦冬的主要质量控制指标。然而, 甾体皂苷无强紫外吸收,建立便捷、合理、可靠的含量控制方法成为研究的关键问题, 为此, 我们先后利用薄层扫描法、特征波长分光光度法, 等吸收双波长消取法、HPLC 法和 ELSD HPLC 法对麦冬中的皂苷类成分和皂苷元中国天然药物 2007 年 1 月第 5 卷 第1 期Chin J Nat MedJan. 2007Vol 5

13、No 111进行了定量分析比较研究 16 24 。为比较方法间的差异性和可替代性, 我们还尝试利用多元相关性分析法对含量测定指标间( 如总皂苷、总苷元、麦冬皂苷 D 等) 、测定方法间( 特征波长分光光度法、 ELSD HPLC 法等) 进行了相关性分析, 为中药质量控制方法学研究提供了新的研究思路。鉴于目前对于无紫外吸收的皂苷类缺乏简单, 灵敏, 有效的检测方法, 提出并建立了皂苷类化合物的抗体检测技术, 并将其应用于麦冬、人参等含皂苷类药材的原药材、生物体内样品、复方制剂的检测与含量测定, 与现有方法相比, 该技术具有样品不需复杂的前处理、检测灵敏度高、专属性好、检测设备简单等优点, 为中

14、药活性成分在生物体内外及复杂组分中的分析检测提供了新的方法学 25 。4 基于临床, 发现药效物质基础, 探求活性作用特色常用中药材多有着长期临床应用历史, 临床应用特点是进行中药药效活性研究的出发点, 而活性成分是药效作用的基础, 也是衡量药材质量的的重要指标。发现药效物质基础, 探求活性作用特色, 不仅对实现药材的有效质量控制, 而且对诠释药材的药效作用原理具有重要意义。在对麦冬的研究中, 我们首先依据早期临床应用特点, 选择抗心血管疾病活性和免疫调节作用 , 对商品市场主流品种麦冬、湖北麦冬、短葶山麦冬的水提物、总皂苷、总黄酮、总多糖进行了比较研究, 结果显示水提物、总皂苷、总多糖具抗心

15、肌缺氧和免疫调节作用, 并且湖北麦冬、短葶山麦冬与1990 年版药典品种麦冬的活性作用无明显区别, 结合两种山麦冬的应用历史和资源情况, 提出湖北麦冬、短葶山麦冬应载入药典, 中国药典委员会根据研究结果采纳了这个建议, 并将该两种以山麦冬为名收入 1995 版中国药典 ( 一部) , 为合理使用麦冬资源提供了法律依据 1, 26 29 。对麦冬、湖北麦冬、短葶山麦冬中的主要皂苷成分麦冬皂苷D、短葶山麦冬皂苷C 及异构体皂苷DT 13、山麦冬皂苷 B、G、J 的药理活性研究, 发现麦冬皂苷具免疫调节, 抗癌, 抗心肌缺氧, 抗心率失常等多方面的药理活性, 并首次根据其活性特点和活性强度进行了构效

16、关系分析, 认为皂苷结构中连接糖的数目和糖的种类对皂苷的活性强度和作用特点起着重要的作用。研究发现麦冬皂苷具明显的抗炎免疫抑制作用, 作用强度与氢化可的松近似, 但无氢化可的松对免疫器官的副作用, 并对其作用机理进行了较深入的研究 30 33 。发现麦冬皂苷具有抗炎免疫抑制活性, 特别是对活化后的 T 细胞具有抑制作用, 引起我们对麦冬药效活性作用特点的深入思考, 麦冬的抗心血管疾病作用是否与抗炎免疫抑制作用有关? 经过对心血管疾病发病机制的分析, 结合麦冬及含麦冬制剂临床应用的适应症, 我们以白细胞诱导的心肌缺血再灌注损伤为研究突破口, 探讨麦冬主要活性成分皂苷药效作用特点, 研究结果显示麦

17、冬皂苷抗心血管疾病的作用与其能够抑制活化后的白细胞对心肌内皮细胞、心肌细胞的粘附, 阻断其因粘附而造成心肌细胞损伤、拮抗由于白细胞活化过程中释放大量氧自由基等炎症因子等有着重要的相关性, 这一作用特点与目前治疗心血管疾病化学药物的传统治疗作用机理有着明显不同 , 对阐述中药的抗病机制的独特性具有重要启示作用 34 36 。在此基础上, 围绕炎症细胞与心肌细胞、内皮细胞粘附作用过程中的作用机制进行了大量的研究, 发现麦冬皂苷 D 可显著抑制静脉血栓模型大鼠早期外周血中性粒细胞活化、粘附;减轻血栓重量, 降低血清 sICAM 1 含量, 其可能副作用低; 应用内皮功能生物学芯片研究大鼠静脉血栓形成

18、部位血管内皮活化相关基因的表达, 并发现麦冬皂苷 D 的基因调节作用, 并为静脉血栓的防治提供可能的作用靶点; 发现麦冬皂苷 D 下调血栓部位 TF 蛋白表达, 并抑制 MAPK p38 和 JNK 磷酸化, 提示麦冬皂苷 D 可通过影响上述信号通路, 降低炎症反应, 抑制血栓形成, 为药物研制提供新类型的先导化合物, 同时也为在麦冬的质量控制中选择麦冬皂苷 D 提供了充分的科学依据。在研究了皂苷药效作用特点的基础上, 考虑到麦冬药材中存在着多种皂苷成分, 是否这些成分都可能是活性物质基础呢? 接着我们又对其主要的两种皂苷元薯蓣皂苷元及鲁斯可皂苷元结合已取得活性特色从抗血栓和抗细胞粘附两个相互

19、关联的不同层次开展了研究, 结果证实薯蓣皂苷元及鲁斯可皂苷元均具有明显的抗血栓活性, 能降低血清及组织的 NO、MDA 水平, 保护各组织免受自由基攻击, 对心、肺作用更明显; 并下调肺组织TF 基因表达。利用HL 60 与 TNF ( 或 INF 活化的 ECV304 细胞间黏附模型, 发现了两种皂苷元的12Chin J Nat MedJan. 2007Vol 5No 1中国天然药物 2007 年 1 月 第5 卷 第 1 期抑制细胞黏附活性, 且该作用与细胞毒活性无关。同时发现二者不影响 HL 60 细胞与 ECV304 细胞的正常黏附。两皂苷元均可明显下调 TNF 活化的 ECV304

20、细胞 ICAM 1 分子以及 ICAM 1 mRNA表达, 提示二者抑制细胞黏附作用机制与内皮细胞主要的黏附分子 ICAM 1 基因与蛋白表达有关。进而证实两者通过抑制细胞核转录因子 NF B 的活性, 影响 ECV304 细胞 ICAM 1 mRNA 转录, 下调细胞表面 ICAM 1 表达从而抑制 ECV304 细胞与HL 60 细胞黏附 37 40 。通过对中药麦冬的系统研究, 从中药品质、药用资源、活性物质基础等多个角度提供了大量的科学数据, 为麦冬类中药的合理安全用药, 资源开发、高水平新药开发奠定了基础, 并初步完成了从基础研究向应用研究的过渡, 有重要的理论和应用价值。有些已显示

21、了社会效益和经济效益, 如所研究的湖北麦冬、短葶山麦冬已以山麦冬为名被载入 1995 版中国药典( 一部) , 所研制的中药五类新药 汝可心宁 、心得康 已获得临床批文。部分研究结果被评具国际先进水平, 先后获国家中医药管理局中医药科技进步一等奖( 1991) 、国家科技进步一等奖( 1992) 、霍英东教育基金会高校青年教师奖( 研究类) 三等奖( 1996) 、国家科技进步二等奖( 2001) 、中国中西医结合学会首届科学技术一等奖( 2005) 。致 谢 在有关麦冬课题的研究中, 得益于导师徐珞珊教授、金蓉鸾教授、严永清教授的具体指导; 徐强教授、朱丹妮教授的无私合作; 吴 博士、汪红仪

22、博士、唐晓清博士、程志红博士、寇俊萍博士、吴斐华博士、刘建礼博士、吴志峰硕士、田友清硕士、马丽硕士、邓润洁硕士等先后参与研究工作。参考文献 1徐国钧( Xu GJ) , 徐珞珊( Xu LS) , 等. 常用中药材品种整理和质量研究南方组第 1 册 M . 福州: 福建科技出版社, 1994: 56 113 2 余伯阳( Yu BY) , 徐国钧( Xu GJ) . 麦冬类中药的药源调查和品种鉴定 J . 中国药科大学学报( J China Pharm Univ ) ,1991, 22(3) : 150 153 3 余伯阳( Yu BY) , 徐国钧( Xu GJ) . 浙江产麦冬原植物学名的

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