药理学38.ppt

1、第38章 内酰胺类抗生素,药物:含有-内酰胺环的抗生素 青霉素类，头孢菌素类、 硫霉素类、头霉素类、 单环内酰胺类,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,G+ G-,细胞壁的形成1,NAG,UDP,UDP,NAM,Cycloserine(环丝氨酸) 抑制 D-丙氨酸与D-丙氨酸聚合,NAG（N-乙酰葡糖胺） N-acetylglucosamine,NAM（ N-乙酰胞壁酸） N-acetylmuramic acid,D- 丙,D- 丙,L- 丙氨酸,L- 赖氨酸,D- 谷氨酸,在细胞膜脂质上合成新的粘肽,NAG,NAM,P,P,C55 lipid,Bacitracin 杆菌肽抑制磷脂的去磷酸化

2、作用，组织细胞壁的合成,L- lysine,细胞壁的形成2,L- lysine,D- ala,细胞壁的形成3,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,内酰胺环,1.特点： 1抗菌谱广； 2.抗菌活性高 3.毒性低； 4.疗效好。,2.抗菌机制： (1)与PBPS结合，抑制转肽酶，抑制粘肽交叉连结,3.作用的靶位：PBPS (penicillin binding proteins),不同菌种PBPS的数量不同，大肠杆菌有7种， 其中PBP1 、PBP2 、PBP3与其生长繁殖有关， 是本类药作用的靶位 (2) 激活自溶酶活性,4.影响药物抗菌作用的因素,细菌种类 抗菌药种类与特性 药物穿透细菌细胞膜及外膜的

3、能力 对内酰胺酶的稳定性 对作用靶位PBPS的亲和力,1类：窄谱：青霉素，青霉素V G细菌胞壁粘肽层：能透过，有效; G细菌糖蛋白磷脂外膜:不能透过;无效 2类：广谱:广谱青霉素、头孢菌素，亚胺培南 能透过G细菌粘肽层（适量） 易透过G细菌外膜透 3类：不耐酶：青霉素G细菌产生的青霉素酶把它灭活，耐药,5.药物分类：,4类：耐酶：异噁唑青霉素、一、二代头孢菌素，亚胺培南耐G细菌产生的青霉素酶 5类：药物抗菌活性视胞膜间隙中内酰胺酶的多少而定。 少量：有效；大量：被破坏，无效。 羧苄青霉素、酰脲类青霉素、一、二代头孢菌素 6类：对大量内酰胺酶仍稳定：三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南，但对PBPS的

4、改变，无效。,6.细菌耐药机制：,产生灭活酶：内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶） PBPS改变：亲和力；数量；PBP2a产生（MRSA） 细胞壁或外膜通透性： 由于孔道（porin）性质的改变或缺失所致 自溶酶减少,7.细菌对青霉素产生耐药的机制,细菌产生内酰胺酶,水解-内酰胺环而使青霉素灭活 细菌-内酰胺酶与青霉素-内酰胺环结合为无活性复合物 靶位变化:青霉素结合蛋白(PBPS)对-内酰胺类结合减少或产生新的PBPS,可使青霉素活性丧失 药物进入细菌体内减少,二、青霉素类,一)、抗菌谱： G球菌：溶血链球菌，草绿色链 球菌，肺炎双球菌 杆菌：白喉杆菌，破伤风杆菌 产气夹膜杆菌，炭疽杆菌 G球菌

5、：脑膜炎球菌，淋球菌： 杆菌：百日咳 耐药性：1.金葡菌：90 2.淋球菌：多见,二)、青霉素的发现,三) 青霉素结构,首选：溶血链球菌A组 、B组感染草绿色链球菌心内膜炎、敏感的葡萄球菌感染、流脑、梅毒、钩瑞螺旋体病，回归热 常用：大叶性肺炎、 破伤风，白喉（与抗毒素合用） 钩端螺旋体、梅毒,四）适应症：,五）体内过程,po：无效 im：吸收快而完全，30 min达血药浓度峰值，t1/2 0.5 h 主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液,脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。以原形从肾小管分泌（90）及肾小球滤过（10）而消除 长效制剂：缓慢吸收，作

6、用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持 24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天,六）不良反应,1.过敏： 过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物；青霉素、6APA高分子聚合物 表现： 轻：皮疹药热，血管神经性水肿 重：过敏性休克。发生率1/6万 死亡率10,青霉素过敏的原因,蛋白頼胺酰基,异构化,D-青酶烯酸,水解与结构重组,与蛋白结合形成半抗原,七）预防：,1.询问过敏史； 2.皮试； 3.注射后观察30 min； 4.准备抢救药品及器材。 治疗： 首选：im 0.1%肾上腺素（0.51 ml im： 5.局部疼痛,1.即使同一药厂生产，更改批号 后需要重新皮试2.停药3天后应该重新

7、皮试3.不同药厂生产，应该重新皮试4.空腹时注射青霉素应该注意低 血糖反应,对PG的评价,优点： 1. 对不少感染疗效好，甚至首选 2. 毒性小 缺点： 1.对G杆菌无效； 2.耐药金葡菌达90； 3. po无效； 4.可引起过敏反应,二 半合成青霉素,1.耐酸青霉素：青霉素V(可口 服 ，吸收不好) 2.耐酶青霉素 双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin),(苯唑西林oxacillin) 特点： （1）耐酶；（2）耐酸； （3）对G杆菌无效。 适应症：耐药金葡菌感染,2.耐酶青霉素,3

8、.广谱青霉素,阿莫西林、氨苄西林等 特点： （1）广谱（2）耐酸但不耐酶 适应症： 主要用于G杆菌感染（绿脓杆菌除外），严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒疗效与氯霉素相似，复发少）。 注意：耐氨苄西林的大肠杆菌达60。,4.抗绿脓杆菌广谱青霉素,哌拉西林(piperacillin) 阿洛西林(azlocillin)、 芙苄西林(furbenicillin) 羧苄西林(carbenicillin) 特点： （1）广谱 （2）对绿脓杆菌有效 （3）不耐酸 （4）不耐酶,1绿脓杆菌感染 2严重G菌感染,适应症：,三、头孢菌素(cephalosporins),第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、 头孢唑啉

9、、 第二代：头孢呋辛、头孢孟多 第三代：头孢他定、头孢曲松、 头孢噻肟、头孢唑酮,头孢菌素结构,一)、体内过程：,多数药物要im、iv，少数药物可 po（头孢氨苄，头孢克罗等） im，分布广泛 第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度 t1/2短:0.52 h，但头孢曲松t1/2为8 h,二)、不良反应：,过敏：偶见过敏性休克，510与青霉素有交叉过敏反应 肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管， 静脉炎：iv时发生,头孢菌素类药物比较表,第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染第2代：G-杆菌感染，败血症等 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑

10、膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。,三)、头孢菌素类应用,四、非典型内酰胺类抗生素,头霉素类（头孢西丁）特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢 菌类似，G+菌作用第1代头孢。 对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌） 有效，绿脓杆菌无效。2、-内酰胺酶稳定性高。 应用： 盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2 菌混合感染。,硫霉素类,亚胺培南（imipenem） 制剂：泰宁 （Tienam） 内含：亚胺培南：西司他丁钠抑制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不被破坏,特点：,抗菌谱广：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌 抗菌力强 耐药性少：与其他药无交叉耐药性 高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。 不良反应轻,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸舒巴坦他唑巴坦