7胺类药物.ppt

1、第七章：芳香胺类的药物分析,一、对氨基苯甲酸酯类 二、酰胺类,典型药物：,一、对氨基苯甲酸酯类,O,:主要化学性质:,1:芳伯胺基的特性 A:重氮化-偶合反应 B:与芳醛缩合成Schiff碱的反应 C:易氧化变色 2:水解特性 结构特点：酯键或酰胺键 影响因素:光、热、碱性条件,3：显弱碱性（叔胺氮原子） 在有机溶剂中，可与酸作用。在水溶液中不 能用标准酸直接滴定，在非水溶剂中可滴定。 4：物理性质 此类药物为油状液体或低熔点固体，难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。 5： UV 6： IR,二、酰胺类 典型药物：,:主要化学性质,1:水解后显芳伯氨

2、基特性。 2:水解产物易酯化:某些药物水解产生醋酸,醋酸在硫酸介质中与乙醇作用,发出乙酸乙酯的香味. 3:酚羟基的特性:与三氯化铁作用呈颜色 4:弱碱性:脂肪胺侧链有叔胺氮原子,显碱性, A:可与酸成盐 B:与生物碱沉淀剂发生沉淀反应 如与三硝基苯酚试液作用生成沉淀 5:与重金属离子发生沉淀反应:酰胺上的氮在水容液中与铜离子或钴离子络合，此沉淀可溶于氯仿。,三：鉴别试验,：重氮化-偶合反应 分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可发生重氮化-偶合反应。,1：苯佐卡因和盐酸普鲁卡因的鉴别 取供试品约500mg，加稀盐酸1ml，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mol/L亚硝酸钠数滴，滴加

3、碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,橙黄到猩红色,盐酸普鲁卡因,2、对乙酰氨基酚的鉴别,3、盐酸丁卡因的鉴别,条件：亚硝酸钠和盐酸 现象：生成乳白色沉淀,:与三氯化铁反应,对乙酰氨基酚结构具有酚羟基,可直 接与三氯化铁试液反应呈蓝紫色.,条件：PH=4-6 （强酸性溶液中所得配位化合物分解）,：与钴离子的反应 盐酸利多卡因在酸性溶液与CoCl2作用产生亮绿色钴盐沉淀。,(三):与重金属离子反应,与铜离子的反应 盐酸利多卡因在碱性如Na2CO3试液中与CuSO4生成兰紫色配位化合物，转溶于氯仿中呈黄色。,：与汞离子作用,：羟肟酸铁盐反应,（四）水解产物反应（酯基）,酯在碱

4、性条件下水解，生成羧酸与醇（酚）,苯佐卡因,黄色,盐酸普鲁卡因：,中和,水解,酸化,溶解,(五)制备衍生物测熔点,是国内外药典常采用的鉴别方法之一 1:三硝基苯酚衍生物,2:硫氰酸盐衍生物,（六）:紫外特征吸收光谱,（七）:红外吸收光谱,盐酸布比卡因 ChP（2000） 鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。,盐酸布比卡因 ChP（2000） 鉴别 （2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分 光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长 有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430

5、.48。,对乙酰氨基酚,Fe粉,四:杂质检查,1.有关物质 中间体、副产物及分解产物 检查方法 TLC 对氯乙酰苯胺杂质对照品法 其他杂质 参比杂质对照品法,2.乙醇溶液澄 清度与颜色,3.,3.对氨基酚 产生 A:乙酰化不完全 B:贮藏不当水解 危害 A:毒性大 B:使药品产生色泽 限量检查: 利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色的配位化合物.,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,检查方法 对照法,:盐酸普

6、鲁卡因注射液中 对氨基苯甲酸的检查,酯键,制备、贮藏易水解。 药典中规定限量：1.2%。,方法：TLC（杂质对照品法）,五、含量测定,(一） NaNO2滴定法,1.加入过量盐酸芳胺类药物：盐酸为1 : 2.56 在不同酸中重氮化反应的速度为： HBr（贵）HCl（成盐溶解度大） H2SO4 HNO3,主要测定条件,过量盐酸利于： 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,2.加入适量KBr（催化剂） 重氮化反应的机理为：,NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClNO+Cl-+H2O,（2）K2, K1 300 K2 加入KBr，可增大

7、被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,（1）K1,3、室温条件下滴定 1030 4、滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定.,指示终点的方法：永停滴定法,两根铂电极插入被测溶液中，在两电极外加电压50mV，在电路上串联一灵敏检流计（10-9A/格），用NaNO2滴定，终点前线路上无电流通过，电流指针为0；终点时，溶液中有微量HNO2，电极起氧化还原反应，电流计指针偏转而不再回复。,阳极：NO+H2OHNO2+H+e 阴极：HNO2+H+e NO+H2O,外指示剂法： 常用KI-淀粉糊剂or试纸，滴定终点时，稍过量NaNO2在酸

8、性溶液中氧化KI，析出的碘使淀粉变兰。 缺点：在未达到终点时，KI在酸性液中，遇光被空气缓慢氧化也能析出游离I2,使淀粉变兰。 电位法： 利用甘汞-铂电极，重氮化完成后，有多量HNO2，电位发生突跃。,1：盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、侧链烃胺的叔胺氮具有弱碱性，而盐酸布比卡因侧链的哌啶环上的叔胺氮也具有弱碱性，因而，可用酸滴定。 在水溶液中,由于KaC10-8,不能准确滴定,采用非水滴定,:非水溶液滴定法,:紫外分光光度法,对乙酰氨基酚在0.4%氢氧化钠溶液中,于257nm波长处有最大吸收,可测定乙酰氨基酚原料、片剂、注射液、栓剂及胶囊剂。,原料药 吸收系数法,USP（24） 对照法,：比色法,

9、原理： 1：含芳伯氨基的药物可用重氮化-偶合反应，生成的有色偶氮染料，在可见光范围内测定吸收度进行测定 本法的缺点：专属性低，凡能重氮化的有机化合物如磺胺类、对氨基酚类以及氨基苯甲酸类均能产生干扰。,2：盐酸普鲁卡因在水溶液中与1,2-萘醌-4-磺酸钠生成棕红色化合物，可在482nm的波长处测定“A”进行比色。 条件为：PH=4-9,棕红色,：盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定,原理： 在PH=7.5的缓冲溶液，利用盐酸普鲁卡因胺结构中的芳伯氨基与荧光胺反应，生成荧光物,ex400nm（激发波长）、 em485nm（发射波长）处测定荧光强度，标准曲线法定量。,（六）HPLC法 盐酸普鲁卡因注射液 C

10、hP（2000）,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸 离子抑制色谱法 内标法定量,1.采用亚硝酸钠法测定含量的药物有） A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C.苯佐卡因 D. 醋氨苯砜,2.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,3. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是 A. 添加Br B. 生成NO+Br C生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,4.亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有 A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,5.

11、 ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为 A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法,6. 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸 A. 盐酸普鲁卡因 B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 注射用盐酸普鲁卡因 D. 盐酸普鲁卡因胺片 E. 盐酸普鲁卡因注射液,7. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（1030）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,第二节：苯乙胺类药物的分析,一：苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质,：基本结构

12、与典型药物 本类药物为拟肾上腺素类药物，其分子结构中具有苯乙胺的基本结构。 除盐酸克仑特罗外，其余各药物的苯环上都有酚羟基。其中肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素和盐酸多巴胺分子结构中苯环的3，4位上都有2个邻位酚羟基，与儿茶酚类似，都属于儿茶酚胺类药物。,盐酸克仑特罗,：主要化学性质,1.弱碱性：脂烃胺基侧链，显弱碱性 2.易氧化：酚羟基,易氧化变色,可发生三氯化铁反应 3.旋光性：具手性碳原子，具旋光性 4.溶解性：游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水 5.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化-偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。 6.UV，IR,二：鉴别试验,：与三氯化铁反应 肾

13、上腺素和盐酸去氧肾上腺素的分子结构中具有酚羟基，与Fe3+离子络合显色，加入碱性溶液，随即被高铁离子氧化而显紫色或紫红色。 ：与甲醛-硫酸反应 肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素等药物可与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物。,：氧化反应,酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化而呈现不同的颜色。 肾上腺素在中性或酸性条件下，被碘，过氧化氢氧化后，生成血红色肾上腺素红，放置可变为棕色多聚体；,盐酸异丙肾上腺素在偏酸性条件下被碘迅速氧化，生成异丙肾上腺素红,加硫代硫酸钠使碘的棕色消退，溶液显淡红色。,：紫外特征吸收与红外吸收光谱,我国药典规定，利用紫外特征吸收光谱进行鉴别的苯乙胺药物见表

14、。,：与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini试验）,试验中所用丙酮必须不含甲醛。,脂肪族伯胺的专属反应,双缩脲反应,盐酸麻黄碱的鉴别:取本品,加水溶解,加硫酸酮试液与20%氢氧化钠溶液1ml,即显蓝紫色,加乙醚,振摇,乙醚层即显紫红色.,三、杂质检查,杂质来源 原料残存 检查方法 比较法（含量测定法）,（一）酮体的检查,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物 检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种浓度对照溶液,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍

15、的检查 检查方法：纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量。,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药: 脂烃胺基侧链，显弱碱性. 冰醋酸为溶剂,加入醋酸汞消除氢卤酸干扰,用高氯酸滴定液滴定,结晶紫指示液指示终点. 仅盐酸甲氧明用萘酚苯甲醇指示终点.,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺原料药采用溴量法.,反应摩尔比为16,（三）比色法,对照法定量,盐酸克仑特罗栓具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,偶合剂N-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。,（四）提取酸碱滴定法 硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,碱化,（五）荧光分光光度法,ex410nm、em520nm处测定荧光强度，对照法定量。,高效液相色谱法,制剂类药物的分析,例1. 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为 A