肺部抗生素讲课

1、肺部感染抗生素的合理应用,中南大学湘雅医院呼吸内科 罗百灵,一 、肺部感染局势严峻,肺部感染发病率，死亡率有增无减！ 1.病原体种属增多 新菌种，机会致病菌，感染对象动物-人 2.优势病原体菌种的变迁 肺炎球菌 金葡菌 革兰氏阴性菌 2.机体因素 人口老龄化 ， 基础疾病增多 ，免疫功能障碍，移植宿主。 3.耐药现象日趋严重 泛用滥用，低浓度给药，局部用药，畜牧业用抗生素等,肺炎诊断,A. 新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，出现脓性痰；伴或不伴胸痛； B. 发热； C. 肺实质体征和(或）湿性啰音 D. WBC10109/L或4109/L，伴或不伴核左移 E. 胸部X线：片状、斑

2、片状或间质性影 诊断： A D任何之一 E 需除外：TB、肿瘤、非感染性ILD、肺水肿、 肺栓塞、肺血管炎等,重症肺炎诊断,主要标准 1. 呼吸衰竭 PaO260mmHg;需机械通气治疗. 2. X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48hr内病变扩大50% 呼吸频率30次/min. 3.感染性休克或需要用血管活性药4小时；. 4.急性肾衰，尿量80ml/hr 次要标准 1.RR30次/min；2. PaO2/FiO2250, 3.双侧或多肺叶炎症； 4.动脉收缩压动脉收缩压90mmHg ；5.舒张压动脉收缩压60mmHg 凡符合1项主要标准或次要标准者可诊断重症肺炎。,重症肺炎诊断,主要标准

3、1. 呼吸衰竭 PaO260mmHg;需机械通气治疗. 2. X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48hr内病变扩大50% 呼吸频率30次/min. 3.感染性休克或需要用血管活性药4小时；. 4.急性肾衰，尿量80ml/hr 次要标准 1.RR30次/min；2. PaO2/FiO2250, 3.双侧或多肺叶炎症； 4.动脉收缩压动脉收缩压90mmHg ；5.舒张压动脉收缩压60mmHg 凡符合1项主要标准或次要标准者可诊断重症肺炎。,二、合理选用抗菌药物的原则,确定感染病原菌 掌握抗菌药物的抗菌谱，及PK/PD(药代动力学/药效学)特点 注意宿主因素对药物的影响 注意药物的毒性作用 注意尽

4、可能减少细菌产生耐药性 1 严格掌握抗菌药物的适应证 ,目的明确，窄谱抗生素，避免滥用抗菌药物。 2 合理掌握抗菌药物的应用剂量和方法。 3 院内应避免大剂量反复使用某几种抗菌药物,（一）确定感染病原菌,细菌培养和药物敏感度试验 临床用抗生素前，尽可能获取各种标本进行细菌培养以确定病原菌；当培养结果尚未回报，可根据临床病史、感染部位和既往的用药经验先行治疗。 肺部感染致病菌诊断方法 A细菌培养 1 晨痰细菌培养及药敏：清晨清洁嗽口，深咳痰（合格的痰标本:鳞状上皮细胞10个和多核白细胞25个/低倍视野）培养，如三次培养同一种菌或/和一次痰培养细菌计数106cfu/ml（或107cfu/ml），可

5、视为致病原； 2 经支气管镜(支气管分泌物抽吸、刷取、BALF) ； 3 经环甲膜留取标本； 4 经皮肺穿刺物培养； B免疫学检测抗体方法 酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫荧光法(IF)和放射免疫测定(RIA),C.生物标志物在肺部感染中诊治应用,可溶性髓细胞表达触发受体,D二聚体,D二聚体对肺部感染的诊断的临床意义： 慢性支气管炎急性发作期合并肺部感染 慢支患者肺泡毛细血管基底膜增厚，内皮细胞损伤血栓形成，管腔纤维化闭塞。肺部感染时引起肺泡毛细血管充血，内皮细胞的损伤，激活了凝血及纤溶系统，使D-二聚体产生增加。通过监测血浆中D-二聚体的动态变化，有助于判断炎症的病理及病情变化，对判断慢

6、支是否合并肺部感染有一定意义。,肺部感染常见病原体,医院外感染性肺炎（社会获得性肺炎，CAP） 细菌： 肺炎链球菌（约占分离病原菌10.7% ） 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌 非典型致病菌：比例正在增加 肺炎支原体（约占20.7%）肺炎 衣原体、军团菌等 病毒： A型流感病毒、副流感病毒、B型流感病毒、呼吸道合胞 病毒、腺病毒（约各占8% ）,医院内感染性肺炎 ( HAP ),革兰阴性杆菌：约占60% 厌氧菌：约占3% 革兰阳性球菌：约占30% 真菌和病毒感染：约占7% 革兰氏阳性菌：MRSA，粪肠球菌，屎肠球菌 革兰氏阴性菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、肺炎克雷菌、大肠埃希菌、

7、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌,我国的CAP流行病学,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.,阳性率(%),一项自2003年-2004年我国7个城市12个研究中心，对665例CAP患者病原体监测结果,肺炎链球菌和肺炎支原体是主要致病菌,CAP致病原构成的变化,非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在CAP中占据重要地位，已成为首位致病原。 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见的致病菌。 混合感染较常见，以细菌合并非典型病原体感染最为常见。,我国HAP流调结果刘又宁 教授,16家大型教学医院，对象为呼吸科病房和RICU所有

8、确诊HAP者。研究时间为2008年1月至2010年12月。,病原体总体分离情况前四位：鲍曼不动杆菌29.85% 铜绿假单胞菌21.86% 金黄色葡萄球菌 13.88%（其中MRSA占87.8%） 肺炎克雷伯杆菌9.62%。 致病原分离出2种或2种以上细菌的情况：鲍曼不动+金葡 鲍曼不动+铜绿,共观察610位患者 男性 75.78% 68岁 68.52%,实体瘤12.95%,脑血管病变19.04%,糖尿病 14.26%,（二）药代动力学和药效学PK /PD,主要PK(Pharmacokinetics)参数 1、Tmax达峰时间（peaktime） 2、Cmax血药峰浓度（maximum plas

9、ma concentration） 3、表观分布容积VD（apparent volume of distribution ） 药物的脂溶性愈低，蛋白结合率则愈高，易保留于血浆中， VD就小，如磺胺药，青霉素，头孢类；反之， VD则大，如氟喹诺酮，大环内酯类，体内分布广泛。 主要PD（pharmacodynamic）参数 1.MIC：(minimum inhibitory concentration)最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度 2.MBC：（minimal bacteriocidal concentration） 最低杀菌浓度 MIC、MBC用于比较不同的药物的药效浓度

10、，通常以MIC50、 MIC90、 MBC50、MBC90来表示 3、PAE （post-antibiotic effect）药物后效应 PAE定义：指抗生素与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌 生长仍然持续受到抑制的效应。,药代动力学与药效学关系图,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,药代动力学与药效学关系,根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致分 为三大类： 浓度依耐性抗生素 concentration dependent antimicrobial agents 时间依

11、耐性抗生素 time dependent antimicrobial agents 与时间有关但半衰期或PAE较长抗生素,（ 一 ）浓度依赖性抗菌素,浓度依耐性 决定药效因素是浓度而不是保持时间长短 ，即 Cmas (血药峰浓度）/MIC AUC （稳态血药浓度时间曲线下面积) MIC 浓度依赖性抗菌素以氨基糖甙类为代表，包括氨基糖甙类，喹诺酮类及甲硝唑。 1.抑菌活性随抗生素的浓度升高而增强 当血药浓度大于致病菌的MIC 8-10倍时，抑菌活 性最强，当浓度低于MIC时，仍有一定抑菌作用。 2.具有首次接触效应（first exposure effect, FEE） 即抗生素在初次接触时有强

12、效浓度依赖性 ，连续 接触并不能使这种效应连续出现或得到叠加，需要间 隔一定时间才会再次出现这种效应。,3.较长的后效应（post-antibiotic effect,PAE） 指细菌接触抗生素一定时间，当抗生素消除后，细菌的生长仍受到一定时间抑制的现象。 1）一天一次给药无疑血浓度会高于一日分三次给药。 2) 虽然半衰期一般只有10小时但因有抗菌后效应因此一次/天给药成为可能。 3) 耳，肾毒性与耳蜗及肾皮质中氨基糖甙类的浓度有关，一天一次给药浓度低的时间长有利于耳蜗及皮质中的药物回流入血液中,因此可以减少毒性。 4) 临床也证明氨基糖甙类1次/日疗效同于一日两次,抗菌作用主要依赖于血清浓度

13、超过MIC的时间，超过MIC时间越长，即TMIC（h）越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清浓度。 时间依耐性抗生素包括内酰胺类，大环内脂类，万古霉素,甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。 1.无首次接触效应 达到 MIC时，才可有效地杀死细菌，但药物浓度超过MIC45倍时，增加药物浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性。 2 .当浓度低于MIC时无抑菌作用 3.仅有一定的PAE（碳青霉烯类，万古霉素，林可霉素及大环脂类）或没有PAE(青霉素类，头孢菌素类，及氨曲南) 。,（ 二） 时间依赖性抗生素,内酰胺类中头孢曲松，头孢地嗪的血药浓度半衰期7小时，一次给药1-2g，大于MIC的时间可持续12小时以上，故2

14、4小时内给药1-2次即可取得满意的临床疗效。,头孢唑啉，头孢他啶，头孢噻污（半衰期12小时）一般应在24小时内给药3次以上。,碳青霉烯类虽然半衰期只有1小时，但是此药有一定的PAE，所以主张24小时内给药3次或以上。,青霉素类及其它一些头孢菌素类药物半衰期不到1小时，常规剂量下，24小时给药3次时期血药浓度大于MIC的时间不到50%，因此每天应用药4-6次。,（三）我国主要的细菌耐药问题,1 耐甲氧西林葡萄球菌 MRSA 80% （具多耐药性：红，四，庆大，氯霉素及头孢） 2 耐大环内酯类肺炎链球菌 60% 3 产超广谱-内酰胺酶的革兰氏阴性菌 30% extended-spectrum -

15、lactamases(ESBLs) （大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌为主要产酶菌） 高产头孢菌素AmpC酶 4 对氟喹诺酮类耐药的大肠杆菌 70% （喹诺酮类不能作为院内大肠菌感染经验用药） 5 耐万古霉素肠球菌 VRE（重视VRSA） 5%,6.超广谱-内酰胺酶的基本概念,ESBLs （extended-spectrum -lactamases） 1.主要由克雷伯和大肠埃希氏菌科产生 2.在体外试验中可使三代头孢菌素和氨曲南的抑菌环缩小 3.加入克拉维酸（酶抑制剂）可使其抑菌环扩大 4.临床上对-内酰胺类药物耐药，但对碳青霉烯类， -内酰胺抑制剂 ，头霉素可敏感。 5.由质粒介导，一般由普通的

16、-内酰胺酶基因突变而来。如 TEM （耐头孢他啶为主），SHV-1（底物：三，四代头孢），CTX-M（ 又称头孢噻圬酶，此型我国较多）,7. 高产头孢菌素AmpC酶（临床推测） 阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌所产生,1. 三代头孢菌素 耐药,2. 酶抑制剂-内酰胺复合药 耐药,3. 单环类 耐药,4. 头霉素类 耐药,5. 四代头孢菌素 敏感,6. 碳青霉烯类 敏感,三常用的抗菌药物,-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 不典型-内酰胺类 碳青霉烯类，单环类，氧头孢烯类,头霉素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类 四环类素 多肽类 甲硝唑,青霉素类(一),青霉素G(苄青霉素)

17、肺炎链球菌对青霉素耐药性增加是一个全球性趋势，但为天然窄谱抗生素，毒性低，对敏感菌疗效仍好。 目前认为对PSSP（青霉素敏感的肺炎链球菌）引起的CAP，首选青霉素G或阿莫西林;对PISP引起的CAP，须加大剂量，Penicillin G240万u Q6h。或改用头孢类等。 耐酶青霉素类 抗菌谱与青霉素相似，但能抵御青霉素酶的攻击。 如甲氧西林，邻氯青霉素、苯唑青霉素（P12）.主要用于产青霉素酶金葡菌感染. MRSA methicillin resistant staphylococcus aureus 甲氧西林只作为金葡菌耐药的标志、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）具有多重耐药，仅对万古霉菌、替

18、考拉宁、利奈唑胺、亚胺硫霉素、环丙沙星、奈替米星等敏感,青霉素类(二),氨基青霉素类 如氨苄西林和阿莫西林（羟氨苄青霉素）,广谱青霉素，不耐酶。两者活性相当. 对D组肠球菌、流感嗜血杆菌等的抗菌作用则优于青霉素G。 羧基青霉素类 如羧苄西林、替卡西林和替莫西林在抗绿脓杆菌和吲哚阳性变形杆菌方面有良好效果。 酰氨基青霉素 如阿洛西林、美洛西林、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）。对绿脓杆菌及部分革兰氏阴性菌活力强。,头孢菌素类（一）,第一代头孢菌素 代表药物：头孢唑啉（先锋霉素）、头孢拉定（先锋霉 素）、头孢噻吩（先锋号） 抗菌特点：对革兰氏阳性菌作用较强，有广谱抗菌活力 包括金葡萄（除MRSA）、表皮葡

19、萄球菌、链球 菌属(除肠球菌），大肠杆菌、肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌、多数厌氧菌。 耐青霉素酶，但对-内酰胺酶不稳定； 不能透过血脑屏障。,头孢菌素类（二）,第二代头孢菌素 代表药物：头孢呋新（cefuroxime，西力欣） 头孢呋新酯（Cefuroxime axetil，新菌灵） 头孢克罗（cefaclor，希刻劳） 头孢孟多 抗菌特点：对革兰阳性球菌的作用比第一代减弱，对 革兰阴性菌的作用增强，但不如第三代。对 沙雷菌属、不动杆菌属、绿脓杆菌等无效； 本类品种中头孢呋新对-内酰胺酶较稳 定,头孢孟多的耐酶能力较差。,头孢菌素类（三）,第三代头孢菌素 静脉制剂：头孢噻肟（cefotaxime

20、，凯福隆） 头孢哌酮（cefoperazone，先锋必） 头孢他啶（ceftazidime，复达欣） 头孢地嗪（cefodizime，莫敌）。 抗菌特点：对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌作用 部分品种对绿脓杆菌有强大抗菌活性 对-内酰胺酶高度稳定，头孢哌酮较弱 能通过血脑屏障，可用于中枢神经系统感染 头孢地嗪既可杀菌又具有生物反应调节作用。,头孢菌素类（四）,第四代头孢菌素 代表药物： 头孢吡肟（吗斯平）头孢匹罗、头孢克里定 抗菌特点： 对革兰阳性菌（包括产青霉素酶金葡萄）作用优于第三代头孢，与第二代相似。 对革兰阴性菌有强大抗菌能力，相当或优于第三代头孢菌素 对-内酰胺酶包括诱导产生的染色体酶十

21、分稳定，对耐第三代头孢菌素的菌株亦有抗菌能力。,头孢菌素类药物的不良反应,过敏反应 发生率310%；头孢哌酮，头孢三嗪较多见，青霉素与头孢菌素交叉过敏率为37%。 肾毒性 第一代头孢菌素，尤其是头孢噻吩、头孢噻啶有一定肾毒性，其余的品种在常规剂量下对肾脏无明显损害。 肝毒性， 胆汁代谢紊乱 含甲基四氮唑结构头孢菌素较多见 头孢三嗪 血液系统影响 影响血小板的聚集 拉氧头孢（噻吗灵），酰氨基青霉素类（哌拉西林） 直接影响肝内维生素K的合成 头孢哌酮，头孢三嗪等。 戒酒硫型反应（disulfiram-type reaction） 表现为潮红、恶心、呕吐、出汗、心动过速，呼吸增快，偶可产生低血 压和

22、意识模糊。(头孢哌酮抑制人体内乙醛脱氢酶)。 神经，精神系统反应 “青霉素脑病” 。头孢脑病(肾损所致) （头孢吡肟） 二重感染,不典型-内酰胺类（一）,碳青霉烯类 代表药物 泰能tienam 亚胺培南（imipenem）加等量的西司他丁（cilastatin肾上皮细胞去氢肽酶抑制剂） 美平（meropenem）及克倍宁 。 抗菌特点 抗菌谱广，抗菌活性强，对需氧革兰阳性和阴性菌、厌氧菌、多种耐药菌株（包括产ESBLs菌，产AmpC菌）均有良好作用。嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药，近年鲍曼不动杆菌耐药急剧上升， 不良反应 肾毒性作用，中枢毒性作用（肌颤，癫痫）,二重感染.,不典型-内酰胺类（二） 单

23、环类 代表药物 : 氨曲南（菌克单），对多数需氧革兰阴性杆菌敏对革兰阳性球菌无效。 头霉素类 代表药物： 头孢美唑（ 先锋美他醇）、头孢西丁（美福仙） 头孢替坦（头霉双硫唑）、头孢米诺钠（美士灵） 抗菌谱：对耐药菌所产生的内酰胺酶稳定，对厌氧菌抗菌活性强 与头孢类不同：在化学结构上与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧基。,不典型-内酰胺类 （三） -内酰胺酶抑制剂 包括克拉维酸（棒酸）和舒巴坦，青霉烷砜，他唑巴坦）。抑酶作用强度依次为：他唑巴坦，克拉维酸，舒巴坦。 -内酰胺酶抑制剂与青霉素，头孢菌素合用：氨苄西林-舒巴坦，阿莫西林-克拉维酸，替卡西林-克拉微酸，头孢哌酮-舒巴坦（对鲍

24、曼不动胜过碳青酶烯类），哌拉西林-他唑巴坦。保护了-内酰胺类抗菌素免受酶破坏，扩大抗菌谱和增强抗菌活性。,氨基糖甙类（一）,第一类 链霉素，卡那霉素等。 第二类 庆大霉素、小诺霉素等。 第三类 半合成氨基糖甙类： 包括：妥布霉素、阿米卡星（丁胺卡那 amikacin）奈替米星、依替米星 抗菌特点 水溶性好、性质稳定，具有广谱抗菌作用，包括需氧革兰阴性杆菌，葡萄球菌属，某些品种对结核分枝杆菌有良好抗菌作用。此类品种胃肠道吸收不良，仅能肌注或静脉注射给药。具有较长的抗生素后效应（post-antibiotic effects, PAE）。,氨基糖甙类（二）,不良反应,神经肌肉阻滞作用 发生机制为抑

25、制突触前乙酰胆碱释 放和阻滞突触后的乙酰胆碱受体。临床表现为呼吸衰竭、肢体瘫痪，对心肌及血管平滑肌的抑制较少。一旦发生，可应用新斯的明及钙剂治疗。 耳毒性 机制为1）第八对脑神经受损 听力障碍；2）破坏柯蒂器的内毛与外毛细胞. 出现 耳鸣,耳聋，眩晕平稳失调，发生是不可逆的。 肾毒性 主要选择损伤肾皮质细胞，引起近曲小管功能和结构损害。,大环内酯类,抗菌特点 对革兰阳性细菌有强大抑制作用 对某些革兰阴性细菌也有较强的抑制作用 对支原体、衣原体、军团菌及螺杆菌亦高度敏感 具有口服生物利用度好、组织浓度高、能透入细胞 内等特点，对细胞内感染有效 仍列为CAP首选药物 CAP中非典型致病菌多 新型大

26、环内酯类药物对流感嗜血杆菌活性增加 大环内酯类药物组织浓度远高于血浓度。,喹诺酮类,抗菌特点 1 对细胞组织的穿透力增强，在肺组织浓度极高 2 口服后生物利用度高，半衰期长，在体内分布广泛 3 适用于治疗各型感染 新喹诺酮主要特点是长半衰期，较长的抗生素后效应 （PAE） 新喹诺酮增强对革兰阳性球菌及厌氧菌的抗菌作用。 6 抗结核活性。如斯帕沙星，环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，莫西沙星等。,喹诺酮药物的分代,氟喹诺酮类,不良反应 1、胃肠道反应 2、中枢神经系统反应 发生率为0.21.9%。一般表现为烦燥、失眠、欣快感、震颤、头痛、头晕、精神恍惚、步态不稳、惊厥等，故有中枢神经系统性疾病史者

27、不宜应用可致椎体外系症状。周围神经炎。 3、过敏和皮肤反应 1）斑丘疹；多用药三天左右出现，多数用药中可自行消失，不影响疗程 2）光敏性皮炎：服用FQNS同时接受光照射可出现皮炎，氟罗沙星，洛美沙星多见。 4、骨，关节病 可抑制关节软骨发育，故不宜用于孕妇和儿童患者 5、肝肾功能损害,多肽类,代表药：去甲万古，稳可信（vancomycin） 抗菌谱 ：主要用于严重革兰阳性菌感染，尤其宜于耐其 他抗生素的金葡菌。国内几无耐万古霉素的金葡菌株。耐万古霉素肠球菌（VRE） 不良反应：1）肾毒性 2）神经肌肉阻滞：可致呼吸麻痹，新斯的明无效，应立即人工呼吸及注射钙剂。 3）第八对神经及耳蜗前庭神经受损

28、 4）变态反应 注射给药可见面部潮红，皮肤搔痒，皮疹，支气管哮喘, 药物热，万古霉素可引起红人综合症。,恶唑烷酮类,恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学 全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌（MRSA，VRE ，PRSP）的作用。 依哌唑胺（Eperzolid）与利奈唑酮（linezolid Radezolid(雷得唑来) 副作用：单胺氧化酶(MAO)抑制作用，并伴随血小板减少和在一 些病例中出现的骨髓抑制作用,新型糖肽类,替考拉宁 与万古霉素药理毒理抗菌谱类似，抑制细菌细胞壁合成，较万古霉素对金葡菌作用强，不良反应少。 非肠道给药,四环素类抗生素,四环素类抗生素都有共

29、同的基本核 “四环母核” 天然品包括四环素、土霉素、金霉素、地美环素等； 半合成的有：强力霉素（多西环素）、甲烯土霉素、米诺环素、 替加环素（甘氨酰环素类）。 本类药物抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、螺旋体、衣原体、立克次氏体、支原体、放线菌和阿米巴原虫都有较强的作用。 不良反应：1.胃肠道反应、2.影响牙齿和骨骼的发育、3.肝毒性 4.光毒性 、5.肾毒性、6.前庭反应 、7.过敏反应,抗生素治疗原则,要不要进行抗感染治疗？（是肺炎吗?） 用那一类抗感染药物？（是细菌、病毒、真菌或其他病原体 感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监

30、测结果如何） 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD, 时间依耐性、浓度依耐性） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度） 药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗（药物的组织浓度）,Thank you !,思考题,1.何谓MRSA，它有什么临床意义？ 2.什么是CAP，社区获得性肺炎常见细菌有哪些？ 3.什么是时间依耐性抗生素？它有什么特点？ 4.-内酰胺类抗生素包括哪些？各自特点 。 5.肾毒性及耳毒性作用明显的抗生素有哪些？,临床主要的-内酰胺酶,1 超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum - actamases(ESBLs) 2 高产头孢菌素酶 (AmpC 酶)

31、G-杆菌诱导酶 （-内酰胺类抗生素诱导表达增强） 3 碳青霉烯类水解酶 (金属酶及 2f 组 -内酰胺酶),（四）宿主因素对药物的影响,既往药物反应史 病人既往对某种药物曾出现过敏反应，则应避免再次使用 该类药物，特别是青霉素类药物。 年龄因素 1 .新生儿肝内葡萄糖醛酰转移酶水平较低，使用氯霉素可产生 灰婴综合征；（骨髓抑制-再生障碍性贫血） 2. 婴幼儿应用磺胺类药物可因与胆红素竞争与血浆蛋白结合而使血中胆红素增高，通过血脑屏障 核黄疸（下丘脑核被染黄） 遗传因素 红细胞内葡萄糖一磷酸脱氢酶缺乏的病人，在应用具有氧化活性的磺胺药物、呋喃坦啶、萘啶酸、氯霉素后可能产生溶血或高铁血红蛋白血症。

32、,（二）药代动力学和药效学PK /PD,抗生素PK：研究抗生素药物在机内吸收，分布，代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 吸收(absorption):药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。 与吸收有关的主要PK参数 1、Tmax达峰时间（peaktime） 2、Cmax血药峰浓度（maximum plasma concentration） 3、生物利用度(bioavailability)：指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和浓度。生物利用度(绝对)=被试口服制剂 / 静注给药,抗生素药代动力学（PK Pharmacokinetics）,抗生素药代动力学

33、Pharmacokinetics,分布(distribution)： 药物经吸收后再由血液运送到机体各组织、间 质液或细胞液中称为分布。 与分布有关PK参数及影响因素 : 1、表观分布容积VD（apparent volume of distribution ） 药物的脂溶性愈低，蛋白结合率则愈高，易保留于血浆中， VD就小，如磺 胺药，青霉素，头孢类；反之， VD则大，如氟喹诺酮，大环内酯类，体内 分布广泛。 2、血浆蛋白结合量DP 游离型药物具生物活性并易于分布到组织细胞中去,药代动力学 Pharmacokinetics,代谢和生物转化(metabolism or biotrasfomati

34、on) 药物在体内经肝脏或其他的组织器官的药物转化 酶作用下 第一步：氧化，还原及水解时多数药物灭活，少数反而活化； 第二步：与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有 利于排出体外。 肝微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物 转化的主要酶称之肝药酶，已发现70多种,药代动力学 Pharmacokinetics,排泄（excretion） 大部分抗生素药物是经肾脏排泄，部分经肝胆排出，尚可分 泌至唾液，支气管分泌物，痰液，乳汁中。 与排泄有关的PK参数 1、半衰期 T1/2 (half-life)：即指血药浓度下降一半所需要的时间。 T1/2=0.693/ Ke，经5个半衰期体内药物基本消除干净。 如每隔半衰期给药一次，则经过5个半衰期后，血药浓度可达稳态。 2、药物清除率 CL （Clearance） 肾肝胆等药物清除率总和。 肾排泄： 青霉素和头孢菌素类大多品种，氨基糖苷类，氟喹诺